结核性脑膜炎高颅压的治疗进展

　张建武　李　忠　朱明琴　李玉树

近年来,由于人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的流行、多重耐药结核分枝杆菌感染的增多、贫困、人口增长等因素,使得结核病在发展中国家的发病率明显上升,结核性脑膜炎高颅压(脑脊液压力成人mmH2O/2.0kPa,儿童mmH2O/1.0kPa)[1]患者也随之增加,而且病死率、致残率高。目前控制脑水肿、降低颅内压的方法很多,包括病因治疗、糖皮质激素的应用、脱水疗法、中草药制剂等。在临床上如何合理应用至关重要。

1　病因治疗—联合化疗

结核性脑膜炎能否治愈,关键在于能否尽早开始抗结核治疗。抗结核治疗原则:早期,规律,全程,适量,联合。整个治疗方案分强化和巩固两个阶段。实践证明联合化疗可提高疗效,而且可延缓结核杆菌耐药性的发生。联合的原则是首选杀菌药,配用抑菌药,常用的杀菌药有异烟肼(INH,H)和利福平(RFP,R),这两均为细胞内外杀菌药,吡嗪酰胺(PZA,Z)为酸性环境细胞内杀菌药,链霉素(SM,S)系碱性环境细胞外杀菌,抑菌药有乙胺丁醇(EMB,E)等。

结核性脑膜炎的疗程要比肺结核疗程长。美国胸科(ATS)和疾病控制中心(CDC)推荐结核性脑膜炎疗程最少12个月,如果脑脊液结核杆菌培养阳性或症状缓解较慢,疗程应延长至18个月。有的主张1年左右,也有学者主张2年或2年以上[2]。

初治:首选一线能通过血脑屏障的抗结核药物—HRZS。其中INH0.6g,1次/d,口服或静脉滴注;RFP0.45～0.6g,1次/d,口服或静脉滴注;PZA1.5g/d,分2～3次口服;SM0.75～1.0g,1次/d,肌肉注射。上述用药量一般比肺结核大,继续用HRZ巩固。其中PZA为一种易透过血脑屏障、杀菌力强的抗结核药物,王庆杰和范永深[3]发现在用药2h后脑脊液中的PZA浓度为37.02mg/L,比此时的血中浓度(32.39mg/L)还要高。

复治:选用至少3种或3种以上未用过的抗结核药,如INH再加上丙硫异烟胺(Th)、对氨基水杨酸钠(PAS)、左氧氟沙星(LOFX)等。Nakajima[4]指出,如果确诊感染耐药结核菌,4～5种(至少3种)抗结核药物加用氟喹诺酮类药物。Walwaiker等[5]认为氟喹酮类药物已被WHO认定对结核杆菌有低度的杀菌效果,可以在多耐药的患者中长期使用。

不管是哪一种联合化疗方案,INH均为抗结核主药,是一种容易透过血脑屏障杀菌力强的抗结核药物。在用HRZS方案治疗过程中,多在前2个月发生肝脏

毒性,尤其第2～3周,其中INH出现的黄疸与使用剂量大小有关,而RFP则与剂量大小关系不明显。INH偶致多发性神经炎。RFP罕见的急性肾功能衰竭,并用甘露醇发生率增加,值得重视。

2　糖皮质激素的应用

糖皮质激素对中枢神经系统有很好的抗炎作用。Thwaites等[6]使用激素原则:给予结核性脑膜炎患者地塞米松分层治疗,对于Glasgow昏迷分级15分[一般描述为EnVnMn,n为相应的评分数值,E为睁眼1～4分,V为语言1～5分,M为运动1～6分,总分从3分(完全无反应)到15分(正常);因气管插管无法说话的患者,评分为En-VTMn,T为气管插管,最大评分为10分],或有神经损伤的结核性脑膜炎患者先给予4周静脉滴注地塞米松(0.4,0.3,0.2,0.1mg·kg-1·d-1各用1周),随后减为口服地塞米松4周(4,3,2,1mg/d各1周),共用8周。而对智力正常,并且没有神经损伤的患者,先给予2周静脉滴注地塞米松(0.2,0.1mg·kg-1·d-1各1周),随后减为口服地塞米松4周(用法同上),共6周。激素应在有效的抗结核治疗基础上,尽可能早使用。

3　脱水疗法

甘露醇不仅可降低高颅压,而且是一种作用较强的自由基清除剂,能较快清除自由基连锁反应中毒性广泛的中介基团羟自由基,抑制神经细胞膜的氧化,延缓生物膜的破坏,减轻迟发性脑损伤[7]。所以临床上虽然有多种脱水药物,但甘露醇由于其作用快,脱水效果明显,且具有神经保护作用,故仍作为降颅压的首选药物。

用法为0.5～1.0kg,静脉推注或快速静脉滴注,每6～8h1次,隋景玉等[8]研究表明:小剂量(0.5kg)与常规剂量(1.0kg)比较中,颅压轻度升高组(～mmH2O)两者降压幅度、肾功能无显著差异,而在颅压显著升高组(mmH2O),两者的颅压降幅差异有统计学意义,即常规剂量更快。甘露醇副作用为电解质紊乱,肾功能损害等,其与呋塞米联用,降压效果提高,且呋塞米对甘露醇所致的肾功能损害有预防作用。王志刚等[9]发现半量甘露醇(0.5g/kg)+呋塞米

20mg较全量甘露醇(1.0g/kg)+呋塞米20mg疗效佳,安全性高。

杨树源等[10]发现静脉滴注10%甘油果糖mL,(0.6±0.4)h颅压开始下降,(2.2±0.5)h达高峰,持续(6.0±1.5)h,降压幅度(10±5)mmHg,无反跳现象;而静脉滴注20%甘露醇mL,(0.4±0.2)h颅内压开始下降,(0.97±0.29)h作用达高峰,持续(4.7±1.5)h,50%出现反跳现象,因此其适用于长期降颅压,肾功能有损害者。也适用于高龄患者[11]。其对尿量及体内电解质影响小,偶见血尿,尿潜血(+)。王昕等[12]研究发现果糖注射液对2型糖尿病患者血糖、胰岛素及血尿酸水平无明显影响,因此甘油果糖也适用于2型糖尿病患者。

高渗盐水降压是通过对正常脑组织的去水作用,从而增加颅内顺应性实现的,同时也通过使脑血管内皮和红细胞的去水作用而使脑血流增加,脑供氧增加,从而减少了脑水肿的发生,用法:23.4%氯化钠注射液30mL静脉滴注;7.5%氯化钠注射液4mL/kg静脉滴注;5%氯化钠注射液mL静脉滴注;3%NS5.35mL/kg静脉滴注。尤其适用于低钠患者,对甘露醇不能控制的高颅压也能起效,但目

前仍需要大量病例,多中心临床研究,明确高渗盐水的最佳浓度,给药方式及用量[13]。另外,还有50%葡萄糖60～mL,静脉滴注,每6～8h1次。白蛋白10g,静脉滴注,1次/d或隔日1次。

4　中草药制剂

七叶皂苷钠适用于各种原因引起的脑水肿及伴发的脑功能失调,因其能使体内促肾上腺皮质激素水平升高,故在患者伴发热或激素减量过程困难时更为适合,但其不能用于肾脏损伤、肾功能不全的患者,使用过程中应注意血管炎的发生。Mingrino等[14]给11名颅内高压的患者静脉内应用七叶皂苷钠,结果发现7例经七叶皂钠(每8h20mg)治疗的患者颅内压显著降低且持续达3d。目前用法:10%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液mL+七叶皂苷钠

20mg静脉滴注,1次/d,疗程7～14d。

5　减少脑脊液分泌的药物及反复放脑脊液

乙酰唑胺:动物实验表明碳酸酐酶—乙酰唑胺可使脑脊液分泌减少46%～50%。临床应用亦证实有较好疗效,用量:20～40mg/d,分3～4次口服,疗程1～2个月,个别患者可更长[15]。

近年来,发现强心苷类药物能抑制脑室脉络丛细胞膜的钠,钾及ATP系统,使脑脊液生成减少,其中地高辛作用最强,常规剂量(0.25mg,1次/d)可使脑脊液生成减少66%～78%[15]。闫世民等[16]用反复放脑脊液方法,也获得良好效果。

6　椎管内或侧脑室注药治疗

在广泛应用易通过血脑屏障的药物后,关于鞘内注射治疗出现了不同的意见。目前一致认为早期病例可不行鞘内注射,但对于治疗不顺利或晚期病例是否放弃鞘内射,意见不一致。注药指征[2,15]:①脑脊液蛋白含量高(或定量≥30mg/L),为防止发生粘连梗阻。②脑脊髓炎有早期椎管梗塞。③较重病例伴昏迷者。④治疗过程中出现肝功能异常,致使部分药物停用,治疗不够强时。⑤复发,复治,慢性患者病情较重估计有耐药者。⑥顽固高颅压,颅压估计mmH2O,20%甘露醇mL每6h1次及口服药效果不明显,患者仍有高颅压症状者。⑦激素减量过程不顺利,如减量后脑脊液不见好转或有反跳现象,可用鞘内注射激素协助,减少口服激素。⑧复治患儿避免口服激素致严重副作用。⑨侧脑室引流证明有严重室管膜炎,可行侧脑室内注药。鞘内注射用药:一般为INH0.1g+地塞米松3～5mg每周2～3次,病情稳定后逐渐减少给药次数至停用。王仲琴和汪燕[17]对60例结核性脑膜炎患者采用脑脊液置换经鞘内给药(氧氟沙星8～10mg,地塞米松2mg),疗效显著。如蛋白很高,并有新近发生椎管梗阻者,可鞘内同时给予山莨菪碱2.5mg/次,疗程3个月。也可用地塞米松5～10mg,α-糜蛋白酶0U,透明质酸酶1U,每隔2～3d1次,注药宜缓慢,症状消失后,每周2次,体征消失后1～2周1次,直至脑脊液检查正常[18]。注射药物还有RFP、尿激酶等。

7　脑室引流术

是防治和抢救因脑积水所致脑疝危象最有效、快速、直接的措施,特别是脑疝形成初期,即刻起效,并为综合性降颅压赢得宝贵时间。脑脊液的引流使脑脊液不断置换,循环加快,并把其中的结核杆菌、渗出性纤维蛋白、白细胞等快速排出体外,有利于恢复正常脑脊液的生理环境。降低了脑积水、蛛网膜粘连、脑疝等的发生率。对于难以鉴别的交通性脑积水或梗阻性脑积水,可解除颅压增高所致的脑损伤及其引起的不可逆性后遗症的发生,待结核炎症得以控制。可行脑室—腹腔分流术,从而从根本上解除颅内高压而治愈。

陈永珊等[19]提出脑室引流及脑室注药的适应证必须具备以下3个条件:①符合结核的诊断标准;②CT显示有不同程度的脑积液;③颅内高压症状明显,甚至发生脑疝,而大剂量脱水治疗难以奏效者。虽经内科化疗、类固醇及脱水药等治疗2周以上,但颅内高压症状仍较明显。注意事项为:①脑室引流管和高度应固定在床头距患者前额上20cm处,不能使颅压突然降至正常以下,以免引起不适。②引流瓶不能放置过低,可悬吊于床头,否则易因虹吸作用而导致低颅压症。③虽脑脊液化验结果已恢复,但因脑脊液循环及吸收障碍而引起的脑积水绝大多数却依然存在,故不可盲目拨除脑室引流管。一定要夹闭观察,一旦出现颅内高压症,则必须行引流手术。④出院后仍需继续规律服用抗结核药物。在此过程中,可向脑室内注射SM,因SM与INH,PZA相比,较难透过血脑屏障,当常规用药无效且并发了脑积水时,向脑室内注入SM可获良好效果[19]。

8　辅助过度换气

目的是使体内CO2排出,动脉血的CO2分压每下降1mmHg可使脑血流量递减2%,从而使颅内压相应下降,适用于结核性脑膜炎呼吸衰竭患者。

参考文献

1吴承远.颅内压增高∥吴在德,吴肇汉.外科学.6版.北京:人民卫生出版社,3:-.

2高微微.成人结核性脑膜炎∥严碧涯,端木宏谨.结核病学.北京:北京出版社,3:-.

3王庆杰,范永深.四种抗痨药联合短程治疗儿童结核性脑膜炎.天津医药,,21(4):.