HIV合并结核分枝杆菌感染诊治专家共识

2.1　结核病的诊断

HIV感染者结核病的诊断需要结合临床表现、辅助检查以及影像学检查结果进行综合判断，尤其要注意HIV感染者结核病的临床表现以及诊断有其自身特殊性，不能将用于普通人群结核病的常见诊断方法简单地套用在艾滋病合并结核病的诊断中。在进行诊断时，应注意患者的免疫功能状态，因为免疫缺陷程度对患者的临床表现以及诊断方法的敏感度与特异度等方面均存在一定影响，但是，HIV感染者无论CD4＋T淋巴细胞计数的高低均可出现结核病。

病原检测和病理学检查仍是目前确诊结核病的主要依据。病原学检查方法主要有涂片、培养和核酸检测。涂片和培养是临床诊断结核病的基本方法，也是目前结核病确诊的主要方法；核酸检测主要分为DNA检测和RNA检测两大类，核酸检测有助于快速诊断，其敏感性高于痰涂片，建议对疑似结核病患者至少进行一次相关临床标本的MTB核酸检测[14]。核酸检测对技术和设备要求较高，有条件的单位可以开展。WHO推荐XpertMTB/RIF用作HIV感染者结核病分子诊断的主要检测技术[15]。HIV感染者结核病病理学改变与其免疫状态有关，随着免疫抑制程度的加重，典型结核性肉芽肿可表现为形成不良甚至完全缺乏[1]。

影像学检查对于HIV感染者结核病的诊断具有重要价值，但需注意晚期HIV感染者肺结核影像学表现与免疫功能尚可的HIV感染者存在明显不同：下叶、中叶、间质性和粟粒样渗出多见，而空洞性病变少见；胸内淋巴结病变多见，常表现为纵膈淋巴结肿大而肺门淋巴结病变相对少见[1]。

HIV患者结核病的诊断主要推荐意见如下：

(1)所有HIV感染者均应常规进行结核病筛查，常规的筛查项目包括痰涂片和痰培养，以及胸部X线或CT检查。胸部影像学检查应包含在任何疑似结核病的筛查中。有条件的可以进行痰MTB核酸检测。

(2)对于具有结核病相关临床表现的患者，针对可能的结核病发生部位，如中枢神经系统、肺部及腹腔等进行筛查。由于肺结核最为常见，因此，肺结核筛查应该包含在任何部位结核病的筛查中。

(3)胸部X线或CT正常的患者也不能完全排除肺结核可能，对于疑似患者推荐进行痰涂片和痰培养以及痰核酸检测。

(4)对于肺结核的诊断，推荐进行连续三次的痰涂片和培养。HIV感染的疾病晚期或免疫高度抑制以及非空洞性病变时，痰涂片阴性肺结核较为多见，但痰培养的阳性率不受免疫缺陷的影响[16]。推荐联合进行痰涂片和痰培养，临床标本同时应用固体和液体培养基培养。

(5)推荐尽可能留取标本进行抗酸染色涂片和MTB培养，以及组织病理学检查来明确诊断，减少诊断性抗结核治疗。HIV感染者肺外结核病多见，尤其是淋巴结核、结核性胸膜炎、结核性脑膜炎、结核性心包炎和肠结核等。随着免疫抑制程度的加重，肺外结核病的可能性增大，尽早留取标本进行检测对于明确诊断至关重要，尤其注意留取粪便、尿液、脑脊液以及穿刺液进行抗酸染色涂片和培养。尽管血培养阳性率极低，临床上有条件也应尽可能进行，但对于血培养分枝杆菌阳性的患者，应注意排除NTM感染可能。HIV相关性结核病患者淋巴结受累多见，淋巴结穿刺标本行病理学检查以及涂片和培养对于结核病的诊断价值高[17]。对于免疫功能严重抑制的患者，尿液和血液MTB培养的阳性率相对较高[18,19]。组织病理学表现与患者免疫缺陷程度有关，免疫功能相对正常的患者，其结核病灶中可形成典型的肉芽肿病变，随着免疫缺陷程度的加重，病灶中肉芽肿病灶常缺乏。

(6)推荐肺结核疑似患者至少进行一次痰标本MTB核酸检测[14]，其他标本如支气管肺泡灌洗液(BALF)、胸水和脑脊液等建议同时进行MTB核酸检测，但其敏感性有待进一步评价。

(7)对于诊断困难的结核病尤其是肺外结核病，可进行IGRA检测和核酸检测以协助诊断，但IGRA检测不能用于区分LTBI和活动性结核病。研究显示，T-SPOT.TB诊断艾滋病合并活动性结核病的敏感度和特异度分别为37.1%和88.7%[20]，提示在免疫功能高度抑制的艾滋病患者中，不推荐T-SPOT.TB作为筛查活动性结核病的常规手段，但鉴于其高特异度，可用作辅助诊断工具。另一研究显示，在艾滋病合并活动性结核病中，T-SPOT.TB检测的阳性率并不受CD4＋T淋巴细胞计数的影响[21]。这些研究说明，T-SPOT.TB在艾滋病合并活动性结核病诊断中具有一定辅助诊断价值，但应注意的是阴性检测结果也不能完全排除结核病的诊断。

(8)推荐进行分枝杆菌菌型鉴定，最好能鉴定至具体的菌种，如无法进行菌型鉴定，则至少区分MTB和NTM以指导治疗。需要注意的是，HIV感染者可存在MTB和NTM同时感染的情况，尽管这种情况并不多见。

(9)对于临床上高度怀疑结核病的患者，在系统检查后仍无法明确诊断的，可考虑进行诊断性治疗，但需严格掌握指征，并客观评估诊断性治疗的反应。

(10)临床上对于不能完全排除结核病的肺部感染患者，可考虑先经验性抗普通感染治疗，抗菌治疗方案中不宜使用含有喹诺酮类或氨基糖苷类和利奈唑胺等具有抗MTB活性的药物，并客观评价治疗反应。

2.2　结核病的治疗

HIV感染者结核病的治疗方案同单纯结核感染者，但要注意抗结核药物和抗病毒药物之间的相互作用。HIV患者结核病的治疗方面主要推荐意见如下：

(1)对于临床表现和相关检测尤其是影像学结果高度怀疑结核病的HIV感染者，可在相关标本采集送检后尽快开始抗结核治疗。初始治疗方案中应该包含INH、RIF(或利福布汀)、EMB(乙胺丁醇)和PZA(吡嗪酰胺)四种药物(表2)。

表2HIV/MTB合并感染者抗结核治疗药物的剂量[1,22,23,24]

(2)对于涂片阳性患者，建议先按照MTB感染进行治疗，再根据菌型鉴定结果进行调整，不推荐对涂片阳性患者同时进行常规抗MTB和NTM治疗，但对于高度怀疑存在NTM感染的患者，可在抗结核治疗的同时加用抗NTM的药物，再根据治疗反应及菌型鉴定结果进行调整。

(3)对于所有新确诊的结核病患者，推荐常规检测MTB对一线抗结核药物的敏感性，对于治疗后4个月培养仍为阳性或一度转阴后再次转阳的患者，推荐再次进行一线药物的敏感性检测。若MTB对一线抗结核药物耐药，推荐检测MTB对二线药物的敏感性。曾接受过抗结核治疗或暴露于耐药结核病的患者，推荐进行MTB耐药检测[24]。MTB耐药检测技术包括表型耐药检测和基因型耐药检测，目前应用于临床的主要是表型耐药性检测。WHO推荐的检测MTB对RIF耐药性的分子诊断技术有XpertMTB/RIF和线性探针，WHO推荐在治疗前使用快速药敏检测技术，如XpertMTB/RIF或线性探针来检测MTB对RIF和INH的敏感性[15,25]。

(4)如果MTB对一线抗结核药物敏感，则使用INH＋RIF(或利福布汀)＋EMB＋PZA进行2个月的强化期治疗，然后使用INH＋RIF(或利福布汀)进行4个月的继续期治疗[22]。一旦确认MTB对INH、RIF和PZA敏感，则可以停用EMB[24]。

(5)对于HIV感染合并结核病，抗结核治疗的强化期和继续期建议采用每日服药的DOT(Directlyobservedtreatment)治疗策略而不主张采取间歇治疗。

(6)如果MTB对INH耐药(伴或不伴有对链霉素(S)耐药)，则应停用INH和S，疗程需延长至9个月，强化期使用RIF＋EMB＋PZA＋左氧氟沙星(或莫西沙星)治疗2个月，继续期使用RIF＋EMB＋左氧氟沙星(或莫西沙星)治疗7个月[1]。我国《耐药结核病化疗指南()》[26]的推荐意见如下：单耐INH而结核病变不广泛者，强化期使用S＋RIF＋EMB＋PZA治疗3个月，继续期使用RIF＋EMB＋PZA治疗6个月；单耐INH而病变广泛、不耐受S或复治者，则使用RIF＋EMB＋PZA＋左氧氟沙星治疗9个月；对于合并HIV感染的单耐INH结核病仍可选用标准复治方案来进行治疗：强化期S＋INH＋RIF＋EMB＋PZA治疗2个月或INH＋RIF＋EMB＋PZA治疗3个月，继续期INH＋RIF＋EMB治疗6个月。

(7)RIF耐药结核病治疗的失败率高，治疗后易复发。一旦怀疑MTB对RIF耐药，则至少在初始方案基础上加用氟喹诺酮类药物(左氧氟沙星或莫西沙星)和阿米卡星或卷曲霉素[1]。RIF耐药结核病患者需使用二线抗结核药物，疗程至少12～24个月[1]。我国《耐药结核病化疗指南()》[26]推荐的单耐RIF结核病的治疗意见如下：强化期使用S＋INH＋EMB＋PZA＋左氧氟沙星治疗3个月，继续期使用INH＋EMB＋PZA＋左氧氟沙星治疗9个月(耐RIF而结核病变不广泛者)或15个月(耐RIF而病变广泛或复治者)。WHO年指南建议RIF耐药结核病按照耐多药结核病(MDR-TB)来治疗，但可加用INH，疗程可考虑缩短至9～12个月[27]。

(8)结核病复发(Relapse)后的治疗[22]　复发是指结核完成治疗后某个时间(通常在完成治疗后的6～12个月)出现涂片或培养转阳或临床上出现活动性结核病的表现。对于复发的患者，建议使用快速药敏检测技术，如XpertMTB/RIF检测MTB对RIF和INH的敏感性，但需注意假阳性的可能。复发患者可重新使用RIF＋PZA＋INH＋EMB(或注射用抗结核药物或喹诺酮类药物)；如患者既往用药不规则，MTB耐药的风险高，可根据病情经验性给予扩展的强化治疗：RIF＋PZA＋INH＋EMB＋注射用抗结核药物＋喹诺酮类药物，再根据药敏试验检测结果调整治疗方案。患者再次出现结核病还需注意排除再感染MTB的可能。

(9)结核病治疗失败(Failure)后的处理[22]　治疗失败指的是抗结核治疗4个月(我国、欧洲及WHO定义为5个月)后培养仍为阳性的情况。治疗失败的患者需考虑MTB存在耐药性的可能，推荐进行MTB耐药性检测以指导抗结核治疗，不可在治疗失败的抗结核治疗方案基础上单个加用新的抗结核药物来进行治疗。复治方案至少应包含注射用抗结核药物(如阿米卡星、卷曲霉素)、喹诺酮类药物(如左氧氟沙星或莫西沙星)以及口服二线抗结核药物(如对氨基水杨酸、环丝氨酸、丙硫异烟胺等)。怀疑治疗失败发生时应回顾治疗史、完善体格检查并进行胸部影像学检查。此外，初始病原培养结果、耐药检测、治疗方案以及用药依从性等情况均应予以评估。所有可获取的培养标本都应重新予以病原培养及耐药检测。在检测结果出来之前，可经验性加入二线抗结核药物以加强抗结核治疗。

(10)耐多药结核病(MDR-TB)和广泛耐药结核病(XDR-TB)的治疗应该个体化，结合MTB的耐药性、能够获得的抗结核药物种类、病情的严重程度以及合并感染的情况加以综合考虑。推荐参照WHO相关指南制订抗结核治疗方案[15,25,27]。总体来说，对于MDR-TB，推荐强化期为8个月，总疗程为20个月，推荐至少使用5种活性药物，通常包括：PZA、注射用抗结核药物(如阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素)、喹诺酮类药物(如左氧氟沙星或莫西沙星或加替沙星)、两种以上下列药物[乙硫异烟胺(或丙硫异烟胺)、环丝氨酸(或特立齐酮)、利奈唑胺、氯法齐明]。如上述药物无法组成有效的五联治疗方案，则可选用贝达喹啉(Bedaquiline)或德拉马尼(Delamanid)，再加上下述药物中的一种(对氨基水杨酸、亚胺培南/西司他丁、美罗培南、阿莫西林/克拉维酸钾)。XDR-TB治疗更为困难，研究显示，强化期至少使用6种药物而继续期至少使用4种药物时治疗成功率增加。使用新一代喹诺酮类药物也可提高疗效，如现有的一线和二线药物难以组成有效的抗结核方案，可以选用贝达喹啉或德拉马尼[15]。贝达喹啉需与其他至少三种MTB敏感的抗结核药物或者至少四种可能敏感的抗结核药物联用，前2周，1次/d，mg/次，口服；3～24周，3次/周，mg/次，口服。用药期间需要密切检测心电图QT间期，避免与延长QT间期的药物同用。德拉马尼需要与PZA和另外四种二线敏感药物联用。治疗期间同样需要监测心电图QT间期变化。使用时应注意参考WHO相关指南，严格掌握适应证。

(11)HIV感染者结核病抗结核治疗的疗程目前尚存在争议。一些研究显示，对绝大多数患者而言，6个月的疗程是足够的，对抗结核治疗的反应延迟(即在抗结核治疗2个月后仍有结核病相关临床表现或者MTB培养仍为阳性)或胸片上出现空洞的结核病或强化期未能使用PZA的患者，抗结核治疗疗程均应延长至9个月[1,22,23]。中枢神经系统结核病疗程应该延长至9～12个月。骨及关节结核病疗程应延长至6～9个月。临床实践中，应根据病情以及治疗后应答情况来适当调整治疗疗程。对于MDR-TB，推荐强化期为8个月，总疗程为20个月。对于某些MDR-TB患者(未曾接受过二线抗结核药物治疗以及对喹诺酮类药物和注射类二线抗结核药物不存在耐药的肺结核患者)，WHO推荐可以使用短程(9～12个月)治疗方案：强化期(4～6个月)使用卡那霉素＋莫西沙星＋PZA＋氯法齐明＋EMB＋高剂量的INH＋丙硫异烟胺治疗；继续期(5个月)使用莫西沙星＋PZA＋氯法齐明＋EMB治疗[28]。

(12)孕妇结核病的治疗与一般成人相同，但应注意以下情况[1]：①INH对人虽无致畸作用，但在妊娠及产后使用INH更易引起肝功能损害，因此，应注意监测肝功能。②RIF对人无致畸作用。③PZA对人无致畸作用，但PZA在孕妇中应用的经验极为有限。WHO建议孕妇结核病患者应使用PZA，如在化疗方案中不包含PZA，抗结核疗程需延长至9个月。④尚无证据表明EMB对人具有致畸作用，成人服用EMB后可引起视力损害，但接受EMB治疗的孕妇所生的婴儿尚未出现视力损害的报道。⑤孕妇耐药结核病的治疗尚缺乏足够的经验，很多药物孕妇不宜使用。S和卡那霉素可引起新生儿听神经损害，故孕妇不应使用，如必须使用氨基糖苷类药物，则可考虑使用阿米卡星或卷曲霉素。喹诺酮类药物通常不宜用于孕妇，但对于耐药结核病，可根据耐药检测结果选用喹诺酮类药物。对氨基水杨酸可考虑用于孕妇耐药结核病的治疗。乙硫异烟胺不推荐用于孕妇。环丝氨酸在孕妇中尚无应用的经验。

(13)研究显示，辅助使用激素有助于提高结核性脑膜炎和结核性心包炎患者的生存率[29,30]。结核性脑膜炎临床研究中激素的使用方法如下[29]：地塞米松前2～4周0.3～0.4mg·kg－1·d－1，后每周减量0.1mg·kg－1·d－1，直至0.1mg·kg－1·d－1，之后改为4mg/d，再按照每周减量1mg/d，总疗程12周。结核性心包炎临床研究中激素的使用方法如下：泼尼松或泼尼松龙60mg/d，后每周减量10mg/d，总疗程6周[30]。结核性脑膜炎和结核性心包炎治疗中建议应用激素，但目前尚无研究比较不同剂量和疗程的激素使用的疗效和不良反应的差异，因此，激素使用的最佳剂量和疗程尚待探索。

(14)对于HIV感染者合并结核病患者，使用INH时建议同时使用维生素B6进行治疗[22]。

(15)抗结核治疗后的疗效评估和随访与非HIV感染者相同，由于患者同时接受ART，建议进行更为密切的随访和观察。每月应对患者服用抗结核药物的耐受性、依从性、疗效以及不良反应进行评价。耐药结核病的治疗效果的评价，强调抗酸染色涂片和MTB培养的重要性。

引用本文:中华医学会感染病学分会艾滋病学组,中华医学会热带病与寄生虫学分会艾滋病学组.HIV合并结核分枝杆菌感染诊治专家共识[J].中华临床感染病杂志,,10(2):81-90.DOI:10./cma.j.issn.-..02.

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