诺贝尔生理学或医学奖的颁奖杂谈

　点击上方蓝字科学公园获取更多有益的科学信息1生理学医学奖简介题记

原本写的是一篇“纵览诺贝尔生理学医学奖的获奖发明”，初稿已基本完成。因内容过多，纵横交错，文章太长，不便阅读。所以化整为零，改写成系列短篇，通俗一些，称为杂谈。这是第一部分，主要讲生理学医学奖授予了哪些类项目，以后讲抗疟药的历史及其评价，寄生虫病治疗的其他重要药物，青蒿素的地位，最后一段谈谈今年获奖项目及其潜在的影响因素。

正文

曾经多次听人说这样的话：“你要有本领把这个病人治好了，你就得诺贝尔奖（以下简称诺奖）了！”这是一种玩笑，或是对一位医生的揶揄。不过这也显示对医学以及诺贝尔生理学或医学奖（简称生理学医学奖）的误解。

实际上把诺贝尔生理学或医学奖简称为“医学奖”并不准确，诺贝尔在遗嘱中称为生理学或医学奖，生理学置前，是有深意的。其目的是把奖励扩大到医学以外更为广泛的相关领域，强调基础性研究。这是诺贝尔的远见卓识。诺奖建立一百多年来见证了生命科学的飞跃发展和医学的巨大进步。

现代生物学如今被称为生命科学，包括解剖学和生理学等传统的基础医学以及流行病学在内，研究健康和疾病的生物医学各个学科都属于这个范畴。医学是应用学科，生物医学是基础，根深才叶茂。当年诺贝尔所指的生理学如今已涉及生命科学的许多方面。早年的生理学得奖者，如我们所熟悉的巴甫洛夫，因他的“消化生理学研究及其成果被转化和扩大到重要方面的知识”（即发现条件反射），获得年诺奖。这种研究从方法到认识都是建立在器官水平上的，如今的生物医学研究已经洞察入微，近半个世纪以来获奖项目大多是超微和分子水平上的研究发现。

自年诺贝尔生理学或医学奖开始至年的年间，其中除受一战和二战的影响等原因9年未颁以外，共计年颁奖，授予项发现的位科学家。有时同一个名称的奖项，是两个或三个科学家各自不同的研究；还有12年同时授予两项不同的研究，但每年至多仍是三位科学家分享。这一年中有两项研究的搭配，如今年的颁奖，究竟是当年值得颁奖的过多，还是因为一项稍嫌单薄，未见当局解释。不过也不重要。

诺奖是世界性大奖，授予为“人类的最大利益”做出杰出贡献的人。生理学医学奖原则上是授予有重大影响力的科学发现，即开创一个重大领域，对推动人类健康和医学进步具有广泛影响的发现。在这个获奖项目中，大多数是基础性研究，即生命的本质和过程以及疾病原因的重大发现，虽然未必每项都能达到这个高标准。奖项归纳有些不易，研究越深入越难归类，大致可以分为以下主要几类：免疫学13项，重要病原及其传播的发现12项，维生素5项，内分泌激素6项，中间代谢13项，遗传学11项，神经生物学14项，G蛋白信号传导和第二信使8项，有关疾病的治疗14项。其他有关临床医学的研究还有，如年授予荷兰科学家艾因托文心电图研究和早期开发。为了奖励核磁共振成像的发现在医学上的应用，年的生理学医学奖颁发给美国科学家劳特伯和英国科学家曼斯菲尔德爵士，尽管美国两位物理学家布洛赫和珀塞尔因核磁精密测量的新方法及由此所作的发现，已获得年的诺贝尔物理学奖。但是，X射线和同位素的发现分别获得了物理学诺奖或化学诺奖，在医学和生物学虽有广泛的应用，发挥了重大作用，但都没有获得生理学医学奖。

因为治疗疾病的贡献获奖的14项中，多数是早年颁发的。其中药物获奖的总共7项：年德国细菌学家多马克发现首个氨苯磺胺（商品名百浪多息Prontosil），开拓出磺胺类药物而获奖。年授予弗莱明、弗洛里和钱恩，因为发现了青霉素并临床应用。年授予美国微生物学家瓦克斯曼，颁奖的理由是“第一个治疗结核病的抗生素”。那个年代感染性疾病是首位死因，细菌感染首当其冲，人类束手无策。磺胺类药物的出现，挽救了无数人的生命。青霉素的发现是现代医学的里程碑，开创了抗生素时代。在链霉素问世以前，结核病是人类的巨大克星，人们“谈痨色变”，曾经尝试各种治疗方法，收效甚微，几近于无，链霉素的出现才大为改观。寄生虫感染曾经在世界上广泛流行，由于社会经济的发展，生活方式的变化，有效药物推陈出新，如今主要局限在经济、社会落后的国家和农村地区。今年授奖的两项治疗寄生虫病的药物虽然对于热带地区居民都很重要，但与这三种治疗感染的抗菌药物相比，无论在应用的广泛程度、对人类健康的贡献和历史地位，都不能相提并论。理由将由专文讨论。

年美国医生科学家哈金斯因发明激素治疗（去势或雌激素）前列腺癌，与发现致癌病毒的美国科学家罗斯分享了诺奖。年诺贝尔生理学医学奖由三人分享，颁奖的理由是发现重要的药物治疗原理。其实他们各有发明，都不止一项，而且开辟了新的领域，是诺奖超值的一年。英国的布莱克爵士不仅发明了在治疗心脏病上，堪与毛地黄相比的治疗心律失常药物普萘洛尔（心得安），而且发现了β肾上腺素受体；不仅发明了甲氰咪胍治疗胃溃疡，而且发现了组织胺H2受体。这些都是开辟新领域的重要发现。美国药学家埃利恩（女科学家）和希钦斯采用干扰嘌呤代谢影响核苷酸（DNA）正常功能的方法分别开发出抗癌、免疫抑制剂、抗病毒、抗感染和治疗痛风等有效药物，硕果累累。几十年前我就熟悉或亲手用过的十来种非常重要、常用的有效药物，在写这篇文章时，看了他们的传记，才知道竟然出自两人之手，其中女科学家埃利恩一人发明了8种，而最早的治疗艾滋病药物也是由她领导的团队在她退休后发明的。令我肃然起敬。

20世纪初医学还很落后，许多病因还不了解，有效治疗如凤毛麟角，更不知道评价疗效的正确方法。年诺奖颁给丹麦医生芬森，奖励他在“光照射的方法治疗寻常性狼疮，开辟了医学的一个新途径”。后来知道寻常性狼疮是皮肤结核病，显然那是无效的。年，奥地利医生瓦格纳-尧雷格，因“发现在治疗麻痹性痴呆（GPI，晚期神经梅毒综合征）中应用疟疾接种疗法的治疗价值”而获奖。这种疗法是否真实有效难以评说，不过青霉素问世以后，人们不会再用它了。（注：写到这里使我想起曾经教我精神病学的纪明副教授，因为他，我见过一例GPI病人。随后我将写一篇短文“想起被扼杀的优秀青年精神病学家纪明老师”。）

在这诺贝尔奖颁发的一百多年里，由于经济社会的发展和医学的进步，传染病大多受到控制，慢性病如癌症、心血管疾病和糖尿病等成为人类健康的重要威胁，与此相关的有效药物和外科手术相继问世，特别是有效的降压药和降糖药的出现，使亿万病人可以过正常生活，终其天年。许多癌症的早期诊断以及生存率和治愈率也有很大的提高。但是这些有效药物很少有获得生理学医学奖的。疫苗问世前麻疹几乎人人必得，造成儿童的死亡无法估量，因脊髓灰质炎死亡或瘫痪的也难以计数，如今由于这两种疫苗的应用，它们都得到有效的控制，乃至近乎消灭，有关科学家也是仁者寿，亲见实现，都没有获奖。巧夺天工的外科手术，乃至心肺移植都没有获奖。或许大众有人对此鸣不平，但这是诺奖的宗旨。年，被尊为试管婴儿之父的英国生理学家爱德华兹因为开发试管受精技术获生理学医学奖，他与早先逝世的英国外科医生斯特普成为生殖医学的先驱，共同创造了人类辅助生殖技术的大领域。

年生理学医学奖授予了动物行为学奠基人、奥地利科学家康拉德·洛伦兹等三人，他们发现了动物的个体和社会行为模式的组织和引发。洛伦兹与荷兰科学家廷伯根研究的是鸟类的社会行为，而德国昆虫学家弗利希的成就是蜜蜂感知能力和行为的研究。

2阿维霉素和青蒿素获奖是诺奖原则突破的质疑题记

自年诺贝尔生理学或医学奖颁奖以来，截至年除具有里程碑意义的磺胺、青霉素和链霉素等三个抗感染药物的发现者获奖以外，没有其它药物获奖，而是主要授予了生物医学前沿的重大发现。与历年相比，今年授予阿维霉素和青蒿素治疗寄生虫病药物是一个特例，因为在20世纪中期以后，重要的药物迭出，具有创新意义并对人类健康有重大价值的也不在少数，但都没有获奖。今年被授奖的阿维霉素和青蒿素，与其他寄生虫药物（包括抗疟药）的很多同类药物相比，都属于重要的药物，但从诺奖颁奖原则来说，无论是重要性还是创新性都算不上重大发现。我认为，这次颁奖原则的突破，可能存在非学术因素，理由将另文讨论。

正文

1如今起死回生的药物很多，阿维霉素和青蒿素只是两个新药。

自年诺贝尔生理学或医学奖颁奖以来，除了今年的阿维霉素和青蒿素两种以外，只有磺胺、青霉素和链霉素的发现者获奖，这三个抗感染药物具有里程碑意义，名至实归。但是，像青蒿素和阿维霉素等药物发明虽然在某个局部重要的药物很多，却都没有获得生理学医学奖，因为诺奖只授予重大发现。

年诺贝尔生理学医学奖由三位药学家分享。他们都发现了不止一种重要的新药，其中埃利恩一人发明了8种临床上长期应用的重要药物。根据诺贝尔的遗嘱，诺奖只颁给做出一项重大发现的科学家，而不是一种终身成就奖，所以连发明好几种重要药物也不是得奖的理由。这一年英国的药理学家布莱克爵士获奖，不仅发明了在治疗心脏病的重要药物普萘洛尔（心得安），而且发现了β受体；不仅发明了首个制酸药——甲氰咪胍治疗胃溃疡，而且发现了组织胺H2受体。这些都是开辟新领域的重要发现。美国药学家埃利恩等的药物发明则是采取干扰嘌呤代谢的途径影响核苷酸的正常功能，也是开辟了一个新药研究领域，并卓有成效的重大发明。“发现重要的药物治疗原理”才是他们获奖的理由。

20世纪中期以后，药物和疫苗的发展迅速，灵丹妙药不断出现，推陈出新，群星灿烂。年列入世卫组织的基本药物名单的就达到种以上，这些药物大都是近六十多年的产品。基本药物是指久经考验确实有效、供应充足、使用方便，而且社会可以承受代价的药物。（世卫组织的这个基本药物制度，到了中国也因国情特殊，原则上也发生一些变化。）

在这六七十年里，无论是治疗癌症、心血管疾病（特别是高血压病的药物）、糖尿病等代谢性疾病、神经系统疾病和精神疾病（特别是氯丙嗪的发现具有重大意义，将另文讨论）等慢性疾病的药物，还是治疗感染的药物，都有重大的发展，很多的创新，对人类健康状况的改善、期望寿命的延长，起了巨大的作用。往昔束手无策的疾病，如今许多都能得心应手，获得康复，或者得到缓解和适当的生活质量，带病延年。

2治疗感染性疾病的药物不断推陈出新，抗击生物性病原取得了全覆盖。

自磺胺、青霉素问世这七十多年里，治疗感染的药物，无论是抗生素还是化学合成的化合物都有重大的发展，很多的创新。新的广谱抗感染药物相继问世，抗结核麻风分支杆菌、抗真菌、抗厌氧菌（在生理上特别的一类细菌）以及晚近抗病毒感染药物的发明，使得人类抗击生物病原性疾病有基本上的全覆盖。抗寄生虫药物也非常突出，世界大多数国家和地区由于社会、环境的改善，加上药物的应用，令昔日猖獗流行的许多寄生虫病销声匿迹或不致严重为害。这里不一一列举抗感染的药物，只以结核病和艾滋病为例，简述药物的重大成就。

结核病是世界性的重大健康难题。链霉素开辟了历史，如今已是利福平和异烟肼当家。链霉素的缺点很多，如口服不吸收，只能注射；具有神经毒性，对结核性脑膜炎（当年儿童患者很多）无效和产生易耐药性。异烟肼（雷米封）和利福平具有链霉素不可比拟的优点。年异烟肼的出现，基本上克服了链霉素的缺点，效果更好，令病人手舞足蹈、欣喜若狂，开始竟被医生误认为是药物的副作用。当年链霉素的颁奖理由是“第一个治疗结核病的抗生素”，那么异烟肼应当是第一个治疗结核病的合成化合物。利福平是年首先发现的第二个抗结核菌的广谱抗生素，年问世。它除了是治疗结核病的特效药以外，对很多种重要的细菌性感染，包括麻风，也都非常有效。结核菌属分支杆菌，致病性和抵抗力都强，异烟肼和利福平临床广泛应用几十年后，耐药性也成问题，但它们仍是治疗结核病联合用药第一线的主药。我觉得，与阿维霉素和青蒿素相比，异烟肼和利福平绝不逊色，而是更为重要，有更大的价值。可能只是由于链霉素已经获奖，诺奖未再授予这两种治疗结核病作用更大的药物。

年发现艾滋病，最初的病人一般在几年内因合并其它感染死亡，使人“谈艾色变”。随着病毒分离成功（获诺贝尔生理学医学奖），抗艾滋病毒新药不断问世，加上治疗方案的改进，如今的感染者早期应用抗逆转录酶病毒治疗，可与常人一样过有质量的生活。研究证明感染者尽早采用不同作用途径的抗病毒药物的联合用药（鸡尾酒疗法），比延迟治疗者，发展成艾滋病或严重疾病以及死亡的概率，可以减少一半以上。全世界艾滋病毒（HIV）感染者约万，可惜其中正在接受治疗者不到万人。这种抗病毒治疗可以使很大比例的感染者成为一种慢性疾病状态，使原属不治之症可以服药生存。

此外，抗丙型和乙型肝炎病毒药物有效的应用，给亿万人带来福音。中国是世界乙型肝炎大国，是乙肝疫苗和药物的最大受惠者。乙型肝炎病毒表面抗原的发现，为开发乙型肝炎疫苗铺平了道路，发现者布隆伯格分享了年的诺奖，其理由是“发现感染性疾病的起源和传播的新机制”，而非疫苗。

3治疗寄生虫病的药物更是百花齐放，治疗原虫、线虫和吸虫的有效药物俱已齐备，阿维霉素和青蒿素只是最近加入的新成员，看不出有非常特别之处。

今年获奖的第一个药物阿维霉素是治疗盘尾丝虫病的药物。它与我国曾经广泛流行的班氏丝虫和马来丝虫，都寄生于人体的淋巴系统内。（丝虫在分类学上属于线虫，英文非专业术语roundworm，中文媒体把它译成蛔虫是错误的。）我国流行的丝虫病，严重者常出现下肢和阴囊象皮肿以及乳糜尿。盘尾丝虫病的流行区较小，主要局限于非洲某些地区，严重者引起象皮肿和失明，是次于沙眼的第二位致盲原因，也不会引起死亡。因为传播媒介孳生在激流的河、溪内，所以当地人称为河盲症。我国曾经广泛应用的乙胺嗪（又名海群生）对盘尾丝虫也很有效。与我年龄相近的老人，可能对海群生都十分熟悉。我国一般都认为乙胺嗪的毒副作用小、方便而又价廉。但它有一个副作用，即杀灭血液中（丝虫的）微丝蚴的异性蛋白释放可导致过敏反应；血液中微丝蚴越多反应越重。乙胺嗪治疗盘尾丝虫病的反应较重，也说明疗效好。我国正是因为采用以全民服用乙胺嗪药物预防性治疗为主的措施，使两种丝虫病得以基本消灭。大约十多年前这个项目获得了我国政府的大奖。研究、设计并领导此项计划实施的主要人物都已逝世。他们主要是医科院寄生虫病研究所的冯兰州所长，山东省寄生虫病防治所的王兆俊所长；50年代早期在舟山群岛进行丝虫病医院热带病科主任的陈子达医师对我国的丝虫病防治也有很大贡献。冯兰州和陈子达二先生的著作曾是我年轻时学习寄生虫学和工作参考的来源之一。

今年与阿维霉素分享诺奖的青蒿素，与已有的老抗药——奎宁、氯喹、麦帕克林（阿的平）等同属于作用于红细胞内疟原虫的一个环节，起控制症状发作的作用。青蒿素的唯一优点是现在恶性疟对它产生的耐药性还不严重，耐药株只局限于湄公河流域的东南亚五国。由于疟原虫生活史较为复杂，治疗是针对其各个环节，药物较多，要讲清楚青蒿素的问题需要几大段的文字，因此将于另文再谈。

我国农村曾是五大寄生虫病——血吸虫病、疟疾、丝虫病、黑热病和钩虫病猖獗流行地区，许多曾经或仍然在这些寄生虫病发挥了巨大作用的药物，与阿维霉素和青蒿素相比，并不逊色，有的甚或更重要。它们在控制或消灭这些疾病中起了重要作用。黑热病的迅速消灭主要由于5价锑剂——葡萄糖酸锑钠和DDT消灭媒介白蛉。治疗血吸虫病的吡喹酮，除对亚、非、拉各国流行的血吸虫感染（中国是日本血吸虫）都有良好的效果，应用方便，而且对人类其它重要的吸虫感染也都有良效，70年代问世以来，改变了血吸虫病的流行面貌。阿苯达唑也是治疗丝虫病和钩虫病的广谱药物。这些灵丹妙药的地位大致相当于阿维霉素和青蒿素，都与诺奖无缘。

4阿维霉素与青蒿素的特殊性与创新性。

如果说今年获奖的两种新药有特殊，那阿维霉素是一种抗生素，从抗生素获得抗寄生虫药物是一个创新。青蒿素的特殊性在于它对耐氯喹的恶性疟原虫有效，但是氯喹发现时也没有耐药性，只是在广泛应用几十年后才发生的。如今的疟疾主要流行于热带地区，90%的死亡发生在非洲，对于挽救那里的疟疾死亡，特别是儿童，具有重大意义。青蒿素是从植物提取的，与近些年主要是合成的化合物相比是一个新类，但与年从古老的辛可那（金鸡纳）树皮提取的奎宁相比就不算什么了。世界各国研究的植物药材数以千计，但提取到有效成分、具有临床应用价值、并得到国际医学界开发和使用的却很少。在我的记忆中只有毛地黄、鸦片、麻黄、毒毛旋花、颠茄、蛇根草和喜树的提取物，具有临床用途。其中喜树碱治疗某些癌症有效，我不知道是否国际应用。科学发展的今天，化学合成才是发展药物多快好省的大方向。

必须指出，抗击和控制传染性疾病是一个生态学问题，不是一蹴而就的。一是老的病原在人类的免疫力和药物的压力下大多可以产生耐性，二是出现新的病原。传染病防治是一个动态过程，只有疫苗、抗生素和化学药不断的克服困难、推陈出新，才能战胜它们。青蒿素就是因为疟原虫对氯喹耐药性所开发的替补。

医学的实践既是科学又是艺术。有效的防治策略和措施的应用，也与社会、经济和文化（生活方式）等因素密切相关。寄生虫病的存在必有一定的生态学条件。世界上许多国家寄生虫病的控制和消灭主要由于社会经济和环境的变化，生产和生活方式的进步。

像今年获奖药物所适用的地区主要分布在撒哈拉沙漠以南的热带非洲地区。那里的农村十分贫穷，文化落后，居住简陋，蚊帐缺乏。那里气候炎热，蚊蚋乱舞，（蚋是一种昆虫，盘尾丝虫的传播媒介，当地人俗称黑蝇，国内媒体用了后者。）民众赤身露体，恶性疟可以终年传播。这是那里疟疾和盘尾丝虫为害的基本原因。世卫组织正在非洲开展以阿维霉素预防性治疗为主的消灭盘尾丝虫病计划，这与中国采用全民服用乙胺嗪药物预防性治疗为主的措施，使班氏丝虫病和马来丝虫病得以基本消灭的的计划相同，但那里与我国的社会条件相差很大。

(未完待续)

作者祖述宪安徽医科大学流行病学与社会医学荣退教授科学公园获取更多有益的科普内容

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