综述慢性荨麻疹治疗的现有和潜在生物药

我们将为大家提供三期连载内容，本文为第二期

慢性荨麻疹治疗的现有和潜在生物药物（一）

有人提出了奥马珠单抗与可溶性IgE结合以及皮肤肥大细胞膜上FcεRI受体减少是主要作用机制。框1中总结了可能的其他作用机制。

框1，奥马珠单抗治疗慢性荨麻疹的作用机制

嗜碱性粒细胞组胺释放试验(BHRA)和自体血清皮肤试验阳性似乎与对奥马珠单抗治疗反应缓慢有关，而较高水平的FcεRI表达预示反应较快。CU患者血清中缺乏嗜碱性细胞CDc上调活性(嗜碱性细胞激活的标记物)，反映了自身抗体IgE和/或FcεRI的存在，与对奥马珠单抗的良好的临床反应有关。此外，血清总IgE水平越高，对奥马珠单抗的反应越强(表3)。然而，Ertas及其同事观察到血清IgE水平高于kU/L的患者复发时间较短。

表3慢性荨麻疹对奥马珠单抗反应的生物标志物

血浆D-二聚体水平降低和血清IL-31水平降低也被认为是对奥马珠单抗有良好反应的标志物。Sa′nchez-Borges及其同事最近对奥马珠单抗治疗反应的生物标志物进行了综述。

GimenezArnau及其同事根据反应的时间过程和荨麻疹活动评分7(UAS7)的改善，将CSU患者对奥马珠单抗的反应分为5类：快速反应者、慢反应者、完全反应者(UAS7)50)、良好反应者(UAS71–6)、部分反应者(UAS77–15)和无反应者(UAS)。

虽然奥马珠单抗在许多重症CU患者中有效，但仍存在一些问题影响其广泛应用，主要是成本高、暂停治疗后疾病复发频繁，且尚未确定最佳治疗时间。在CU患者中由奥马珠单抗引发的过敏反应似乎并不常见，尽管接受奥马珠单抗治疗的中度至重度哮喘患者的过敏反应发生率约为1/0。

Ligelizumab

Ligelizumab是一种IgG1k高亲和力人源化单克隆抗IgE抗体，与IgE的Cε3结构域的结合，亲和力高于奥马珠单抗，在体内对过敏原诱导的皮肤点刺试验的抑制作用高6至9倍。奥马珠反抗的解离常数(Kd)为6到8nM，而ligelizumab的解离常数(Kd)为pM。

在2b期试验中，CU患者分别接受24mg、72mg或mg剂量的ligelizumab治疗;mg奥马珠单抗治疗；每4周皮下注射安慰剂，持续20周或单次注射mgligelizumab治疗。例患者被随机分组，在第12周，接受24mg、72mg和mg治疗的患者中有30%、51%和42%的患者荨麻疹被完全控制，而奥马珠单抗组和安慰剂治疗组为0%。在这项研究中无明显安全问题。Ligelizumab对游离IgE、嗜碱性粒细胞FcεRI和嗜碱性粒细胞表面IgE表现出剂量依赖性和时间依赖性，且在一定程度（游离IgE和表面IgE）和持续时间上优于奥马珠单抗。在接受ligelizumab或奥马珠单抗皮下治疗的受试者中，对过敏原的皮肤点刺风团反应分别被抑制了95%和41%以上。在核心研究早期，与安慰剂相比至第20周，ligelizumab治疗导致每周止痛药物使用减少，而在一项为期1年的延长研究中，mgligelizumab治疗导致止痛药物使用持续减少。在同一核心研究中，在第12周，接受72mg和mgligelizumab治疗的患者中分别有87.5%和94.9%患者未出现血管性水肿，而奥马珠单抗为76.3%，安慰剂为68.3%。

奎利珠单抗

奎利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，靶向发生IgE转换的B细胞和浆母细胞上膜表达的IgE的M1主要片段。通过导致发生IgE转换的B细胞和浆母细胞的消耗，降低了血清IgE水平。

在一项多中心双盲研究中，32例成年CSU患者（虽接受H1抗组胺治疗伴或不伴白三烯受体拮抗剂）在第1天和第29天通过皮下注射接受安慰剂或奎利珠单抗mg治疗，但仍有症状，与安慰剂组相比，奎利珠单抗治疗的患者在第20周周瘙痒评分的绝对变化分别比第4周和第20周降低了3.3个点和1.5个点，差异无统计学意义。第20周时，Quilizumab仅将血清总IgE的中位水平较基线降低了约30%。

其他可能用于治疗

慢性荨麻疹的生物制剂

以下生物制剂已被提出用于治疗CU：IVIg、TNF-α抑制剂、IL-1抑制剂、抗CD20、抗Siglec-8、抗胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)、抗IL-4Ra、抗-IL-5、抗IL-5Ra和抗IL-13。其中一些已在病例报告或小范围患者中标签外使用，其他药物目前正在进行2期研究（表4）。

表4对慢性荨麻疹具有潜在作用的生物制剂

静脉注射免疫球蛋白

收集的健康捐赠者的血浆制备的IVIg已被用于治疗CSU，就像在其他自身免疫性疾病中一样。高剂量IVIg治疗，导致10例严重自身免疫性荨麻疹患者中9例患者，8例严重持续性延迟压力性荨麻疹患者中5例患者，以及6例耐药性CSU患者中5例患者显著改善。

在28例对常规治疗无反应的重度自身免疫性CU患者中，26例患者因接受低剂量IVIg治疗临床改善。IVIg在CU中的作用机制可能基于Fc受体阻断、FcgRIIB表达增加、抗独特型抗体的作用、细胞因子的调节、调节性T细胞功能的增强和自身抗体的加速清除。IVIg已被证明对日光性荨麻疹有效。

有人提出，IVIg可作为奥马珠单抗治疗无反应患者的替代疗法。然而，2项研究表明，单周期(2g/kg)IVIg治疗不太可能诱导CU持续缓解。在年欧洲过敏及临床免疫学会(EAACI)/全球过敏及哮喘欧洲网络(GA2LEN)/EDF/世界过敏组织(WAO)指南中，IVIg仅作为CSU的最后治疗选择。IVIg的副作用包括脸红、肌痛、头痛、发热、寒战、恶心、呕吐、胸闷、气喘、血压异常、心动过速和无菌性脑膜炎。治疗费用高和静脉注射限制了该疗法使用。

肿瘤坏死因子α抑制剂

荨麻疹患者皮肤和血清中TNF-α上调，可能在某些CU病例发病机制中起作用。依那西普、阿达木单抗和英夫利昔单抗已用于治疗CU和荨麻疹性血管炎。

一项研究表明，60%难治性CU患者每周50mg依那西普或每月2次40mg阿达木单抗治疗有反应。15%患者部分反应，25%患者无反应。Sand和Thomsen报告称，20例患者中有12例CU患者完全或几乎完全缓解，另外3例使用阿达木单抗(16例)或依那西普(4例)的患者部分缓解。

国际荨麻疹指南中，推荐抗TNF治疗仅作为DPU的最后选择。依那西普是一种TNF-α竞争性抑制剂，每周2次25mg依那西普治疗，使1例42岁银屑病患者的DPU快速完全改善，该患者即使换用英夫利昔单抗，仍未出现荨麻疹或血管性水肿，Bingsgaard和同事报道了8例顽固性CU患者接受TNF-α抑制剂-阿达木单抗治疗，6例患者有反应。

文章来源：皮科周讯

皮科在线SkinOnline作为行业新生平台，拥有丰富的皮科领域的资源。皮科在线作为皮肤科领域新媒体运营平台，可为学会、协会、医院及企业提供会议直播、会议报道、会议推广、视频拍摄、人物专访及宣传品传播等新媒体运营业务，平台自正式运营以来，重点