研究进展4结核性脑膜炎药物治疗现状

3.添加治疗（AdjunctiveTherapy）

“知彼知己，百战不殆”。尽管结核分枝杆菌是结核性脑膜炎发病的决定性因素，但是不同个体对结核性脑膜炎的免疫反应不同，其结局也不同。当机体对结核分枝杆菌炎症反应过轻时，不能有效地清除结核分枝杆菌，最终引起结核分枝杆菌的播散，患者症状加重；当机体对结核分枝杆菌的反应过于强烈时，强烈的免疫反应会引起机体免疫细胞的死亡，同样不能有效控制感染[43,44]。因此适度的保持炎症反应是机体控制结核感染的关键。

结核性脑膜炎的添加治疗就是根据患者对结核分枝杆菌的炎症反应程度，针对性的给与免疫调节剂，以达到减轻机体对结核菌炎症反应或增强机体清除结核分枝杆菌的作用[45,46,47]。其原则就是“强则抑之，弱则补之”。因为添加治疗不仅要了解药物使用的种类，还需要了解宿主的免疫状态或者基因易感性的特点，因此近年来，也被叫作宿主指导的治疗（Host-directedTherapies，HDT）[48,49,50,51]。

3.1糖皮质激素

糖皮质激素(Glucocorticoid)，又被叫做肾上腺皮质激素，可以通过抑制毛细血管扩张，减轻渗出和水肿，抑制白细胞的浸润和吞噬减轻炎症症状[52,53]。也可以在炎症后期，抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织的生成，而减轻疤痕和粘连等炎症后遗症[54]。但须注意，糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低了机体的免疫能力，长期使用激素的患者本身也容易罹患结核病；而结核病患者如未采取充分的抗结核治疗，会引起结核分枝杆菌的播散[55,56]。

从上世纪50年代就已经开始使用糖皮质激素作为添加药物治疗结核性脑膜炎[57]。但是由于糖皮质激素副作用较多，且在治疗时存在异质性，因此寻找合适的适应症，或者更为有效的添加治疗药物是目前结核性脑膜炎治疗研究的热点。

结核性脑膜炎需要用激素治疗的主要原因包括：（1）结核性脑膜炎的患者多伴有颅内压增高，使用激素后可降低脑组织内毛细血管的通透性，从而降低颅内压，缓解症状[53,57]；（2）大多数结核性脑膜炎患者的病变发生在颅底，及时地给予激素治疗可减少或防止颅底粘连，减少脑积水或脑梗死等后遗症的发生[58,59]；（3）抗结核治疗早期可以出现类赫氏反应(Jarisch-Herxheimerreaction),激素可减轻相关症状[60,61]；（4）激素治疗可以减轻抗结核药物的肝损害[62,63]。

3.1.1糖皮质激素应用的临床指征：

糖皮质激素主要通过抑制患者脑脊液过度的炎症反应和减轻患者蛛网膜下腔的粘连。临床使用糖皮质激素的指征尚未完全统一。Guy等人主要是通过MRC（改良英国结核性脑膜炎临床评分）评分来评估激素的应用：对于轻症（MRC分级1级，仅有脑膜炎症状）患者，是否使用糖皮质激素对预后无明显影响，且糖皮质激素会产生骨质疏松、高血糖、应激性溃疡等并发症，因此不推荐使用；对于MRC分级2级（出现颅神经损伤）或3级（出现意识障碍的）患者，规律使用激素可以减少治疗9个月后的死亡率，提高患者的临床预后[64,65]。

除了使用评分方法外，国内目前多根据患者的临床指征进行评估，当出现以下一种或多种情况时，应考虑在充分抗结核治疗的前提下，使用糖皮质激素：（1）意识障碍；（2）严重中毒症状患者；（3）颅内压增高或交通性脑积水；（4）椎管阻塞者；（5）脑脊液蛋白超过3g/L[66,67]。尤其是在有椎管阻塞时,除了静脉或口服激素外，还可以通过鞘内注射糖皮质激素减轻粘连，此时必须联合异烟肼同时鞘注[19]。

3.1.2糖皮质激素应用和基因多态性的关系

虽然根据临床症状给与激素治疗可以规避激素的副作用，但是在临床还有一些患者，在使用激素后，病情并没有好转，而是恶化的更加迅速。由于糖皮质激素主要是减轻机体的炎症反应程度，因此如果能够识别出炎症反应剧烈的个体，在充分抗结核情况下，早期给予激素可能减少患者的炎症反应，从而改善预后[68,69]。而对机体免疫反应本来就很弱的患者，则尽可能避免或者选择更合适的方案使用糖皮质激素。

美国华盛顿大学LalitaRamakrishnan实验室使用斑马鱼-海分支杆菌模型模拟结核病时发现，LTA4H在调节机体炎性和抗炎性细胞因子的平衡中起着重要作用。当LTA4H水平较低时，其下游产物白三烯B4（LTB4）产量较低，从而导致炎性细胞因子水平（主要是TNF）下降，机体杀菌能力较弱，从而导致分枝杆菌的扩增和扩散；而当LTA4H水平增高时，LTB4产量增高，炎性细胞因子（主要是TNF）水平增高，从而促进机体对分支杆菌的清除；但是当LTB4水平过高的时候，机体的炎症反应过度活跃，不但不能及时清除分支杆菌，还会导致宿主病情的加重甚至死亡，此时抑制过度反应的炎性反应就成为治疗的核心[72]。因此无论LTA4H水平过高还是过低对于机体都是有害的[68,69,70]。白三烯A4水解酶（LTA4H）及其下游白三烯B4的水平有可能成为指示分枝杆菌感染后机体炎症反应程度的指标。

据此，LalitaRamakrishnan实验室和剑桥大学GuyE.Thwaites对越南的结核性脑膜炎患者进行回顾研究，他们发现白三烯A4水解酶（LTA4H）启动子部位rs基因多态性与结核性脑膜炎的激素治疗反应性相关。当rs位点为CC型时，患者抗结核免疫较弱，给与糖皮质激素，会导致预后不良。而当rs位点为TT型时，患者抗结核免疫较强，不易罹患结核性疾病；但是一旦明确为结核性脑膜炎患者，如果不给予糖皮质激素治疗，过强的炎症反应仍然导致不良预后增加。因此他们提出LTA4H启动子部位rs基因多态性可以作为预测结核性脑膜炎患者激素反应性的指标[72]。

以单个基因（LTA4H）的单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）指导结核性脑膜炎激素治疗的思路引起了广泛的兴趣。但是稍后来自于俄罗斯、中国的研究并没有能进一步证实LTA4H和结核病易感性之间的关系[72,73，74]。进一步的分析表明，LTA4H的高活性等位基因（high-activityallelefrequency）更多见于亚洲（越南35%，日本29%），而少见于非洲（12%），罕见于欧洲（4%）[68]。另一方面，考虑到激素添加治疗在结核性脑膜炎比肺结核治疗中更为普遍和有效，因此过度炎症反应对结脑预后的影响可能更为关键[45,46]。因此白三烯及其代谢途径在亚洲结核性脑膜炎中的作用十分值得探索。

3.2阿司匹林（Aspirin）

脑梗死是结核性脑膜炎常见的临床并发症，阿司匹林具有抗血小板聚集和抗炎双重作用，因此有研究尝试使用阿司匹林预防结核性脑膜炎后脑梗死的发生。年发表的一项临床研究表明，阿司匹林可以将结核性脑膜炎死亡率降低22%；而且阿司匹林和糖皮质激素联合使用具有协同作用。而对于具有脑血管病危险因素的老年结核性脑膜炎患者，预防性使用阿司匹林对预防结核后脑卒中意义更大[75,76]。除此之外，阿司匹林作为环氧合酶（COX-2）的抑制剂，也参与了花生四烯酸代谢途径，发挥抗炎作用。但是阿司匹林是否能通过减轻结核性脑膜炎的炎症反应发挥保护作用也值得进一步研究。

3.3抗TNF-a单抗

通常认为，对于具有结核潜伏感染的患者使用抗TN-α单抗会导致结核病的再燃或复发，因此会避免对结核性脑膜炎患者使用抗TNF-α单抗。但动物实验表明，在正规抗结核治疗同时使用抗TNF-a单抗可以促进机体对结核杆菌的清除。目前已有小规模的临床报道和研究证实了抗TNF-a单抗添加治疗的有效性[78]。例如对于一例长期使用抗TNF-a单抗infliximab治疗的特发性关节炎患者，在出现结核性脑膜炎和并中枢神经系统粟粒样结核时，使用抗结核治疗后，脑积液和影像学有所好转，但是脑脊液和脑部的炎症反应十分剧烈，且对激素不敏感，病情无明显缓解。在发病4个月后，在继续抗结核治疗的同时再次使用infliximab，和脑部炎症反应相关的临床并发症完全缓解[78,79]。因此提示，对于炎症反应过度的患者可以考虑使用在充分抗结核的基础上添加抗TNF-α单抗作为治疗药物。

3.4沙利度胺（Thalidomide）

沙利度胺，又称反应停，曾因为被孕妇使用来治疗妊娠期呕吐，导致婴儿发育畸形（海豹婴儿）而一度退市。但是近年的研究发现，沙利度胺可以作为TNF抑制剂减轻炎症反应。尽管目前对于结核性脑膜炎患者使用沙利度胺尚缺乏大规模临床研究的支持，但是个案报道或基础研究提示对于激素治疗无反应的结核性脑膜炎患者可以尝试使用沙利度胺作为添加治疗药物[80,81]。用法为口服，25mg～50mg/次，4次/日，视病情可渐增至50mg～mg/次，症状控制后减量，维持量为25mg～50mg/日，可较长期服药。

3.5二甲双胍（Metformin）

二甲双胍是治疗2型糖尿病的首选药物，通过促进周围组织细胞(肌肉等)对葡萄糖的利用发挥降糖作用。新加坡的科学家发现二甲双胍通过激活磷酸腺苷活化蛋白激酶，调节免疫系统自噬机能，清除被细菌感染的细胞。另外，二甲双胍还可通过诱发线粒体活性氧的生成来抑制结核分支杆菌的生长。因此提出二甲双胍通过调节机体本身的免疫和炎症反应发挥抗结核作用[82,83]。由于二甲双胍价格便宜，副作用少，因此成为宿主依赖治疗里面最有潜力的药物之一。

3.6兰索拉唑缓释胶囊（lansoprazole）

兰索拉唑是质子泵抑制剂，主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎的治疗。对重症神经系统疾病患者，也常被用作急性期预防应激性溃疡使用。兰索拉唑能够有效阻断结核杆菌的获得能量的过程，从而杀死细胞内的结核杆菌。兰索拉唑抗结核能力具有高度选择性，对其他细菌不具有杀灭能力的[84]。由于兰索拉唑被广泛应用在包括在结核性脑膜炎在内的神经感染性疾病急性期预防应激性溃疡，其安全性已得到广泛的验证。因此在强化期联合兰索拉唑钠是难治性结核性脑膜炎治疗的又一出路。

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