抗生素治疗失败时，更改方案还是增加抗生素

临床医生使用抗生素时，会有3个最常见的问题，当抗生素治疗失败时，我们该怎么办？何时以及如何定义为抗生素治疗失败？

抗生素是常用的抗感染药物，临床发现其用于治疗感染性疾病时，有的患者治疗失败。因此，正确认识其失败原因对于提高抗生素的疗效非常重要。

在抗生素治疗过程中的早期就把对治疗有效的患者以及对治疗无效的患者区分开来，这些与患者的预后有着重要的联系，并对患者、医院，费用支付方都非常重要。

目前，尚无共识定义抗生素治疗失败。有抗生素治疗失败的检测主要是根据一些客观的临床标准（图1），同时也取决于经治医师不太确定的主观判断。

图1确定抗生素治疗失败及治疗失败时的管理流程

对抗生素治疗的疗效评估应尽早进行，以获得成功的抢救治疗，但也不宜太早，需有临床疗效证据。虽然治疗响应时间取决于感染部位、感染的病原体和患者的免疫状态，同时对不同的症状和体征可能需要不同的评估时间点，但通常都需要进行48～72小时的充分治疗。

抗感染治疗的响应可以通过临床、生化和微生物指标来进行评估。这些临床指标包括症状和体征（如：退热、心动过速或意识水平的改善）、实验室指标（如：白细胞计数下降，PCT[降钙素]和CRP[C反应蛋白]的下降）、器官功能标志物（血管升压药物的减量或停用、低氧血症的改善）以及影像学检查结果（如：脓肿体积缩小，肺部阴影的改善）。虽然影像学经常用于感染性疾病治疗的评估，但是影像学的改善常常滞后于临床表现的改善，并且无需对所有的感染都进行常规影像学随访。临床改善是治疗响应的良好指标；然而，正如Luna等提出的一样，大多数传统感染指标，例如：影像学浸润、分泌物的性状和分泌量、发热和白细胞计数升高（WCC）对临床治疗反应的预测较差，而一个更具体的生理变量，如PaO2/FiO2比值，可以更精准的鉴别有响应者和无响应者。胸片或CT上的浸润完全吸收需要几周甚至几个月。

菌血症是最常见的需要对微生物应答进行密切评估的情况，因为血液清除和临床改善同样重要。菌血症持续存在，通常是治疗不足，复杂血管内感染（如心内膜炎或血管内装置感染）并存或进展的唯一依据。持续的菌血症也可能与抗生素耐药有关，应该经常调查耐药情况。对特定的人群，联合质谱分析（MALDI-TOF）和抗生素的管理以及合理的分子技术，可以更早地优化抗微生物治疗。

在几项研究中，与初始抗菌治疗后48-72小时再评估抗生素治疗时间相比，患者的持续退热，临床稳定和序贯器官衰竭评分（SOFA）评分减少，这几个变量进行再评估似乎更好的反映治疗响应。

虽然在治疗开始的3~4天中CRP和PCT的动态改变可能有助于鉴别病情复杂的患者，但基于生物标志物的治疗策略与传统治疗方案相比，并不能改善患者的预后，因此，不提倡仅基于PCT或CRP结果进行抗生素升级治疗的策略。

经验性抗生素治疗无应答时，必须考虑病原学结果，如果一线治疗不充分，应迅速改变抗生素治疗方案。事实上，多重耐药菌感染的上升导致经验性抗生素治疗失败的增加。

但是，抗生素使用不当既不是唯一的也不是导致治疗失败的常见原因。如果微生物结果提示抗生素治疗方案（即现在定义的“目标治疗”）恰当，或者不确定时，必须考虑治疗失败的一些其它原因，即：错误的诊断（非感染性疾病），感染并发症进展，炎症持续，感染源控制不充分，抗生素的药物代谢动力学和药效学（PK/PD）问题，以及宿主免疫抑制。对抗生素治疗无应答还包括出现耐药菌，二重感染，以及药物的相互作用。抗生素治疗无效最常见的错误是更换或增加抗生素。分析抗生素治疗无效最重要的策略是通过仔细的评估和使用恰当的诊断性检测以避免不必要的、昂贵的和有潜在危害的抗生素治疗（见图1）。

除了体外抗菌活性和足够的血清浓度之外，抗菌药物的疗效取决于在感染部位达到的浓度≥最低抑菌浓度（MIC）的能力。某些部位的抗菌药物血药浓度（如眼内液、脑脊液、脓腔、前列腺和骨髓腔）往往比血清水平低得多。例如，第一代和第二代头孢菌素和大环内酯类药物并不能通过血脑屏障，不推荐用于中枢神经系统感染。达托霉素，是良好的革兰氏阳性菌杀菌剂，但治疗肺炎（如：肺炎球菌肺炎）无效，因其会被肺表面活性物质灭活，感染部位存在异物也影响抗菌活性。从pH值变化看，碱性有机药物如生物碱类，在胃肠液中大部分离解，难以吸收。青霉素在pH6~7时稳定，应严禁与碱性液体配伍；而庆大霉素在碱性环境中作用增强，在pH8.5时抗菌效果比在pH5.0时强约倍。

治疗失败的其它潜在原因包括：抗生素剂量错误，尤其是对某些患者群体（如危重症患者）来说特别重要。同种药物以不同的剂量所产生的作用是不一样的。就病情而言，对休克患者，快速大剂量比小剂量长期用药效果好。

不幸的是，医院并没有常规进行抗生素药物浓度监测，这对大多数临床医师来说仍然是一个“梦”。这些手段可以使重症医学专家能够随着危重病患者的抗生素表观分布容积和药物清除率的持续变化而调节药物剂量。随着分布容积的增加，以及与严重感染和感染性休克相关的肾小球滤过率的增加，会导致血浆抗生素的药物浓度下降。反过来，随着肝功能不全或肾功能不全的进展，尝试纠正剂量不足可能会被抵消。

抗生素治疗常用，但并不总是感染性疾病最重要的治疗手段；有许多可以避免治疗失败的“非抗生素疗法”。治疗感染的非抗生素疗法最好的例子是“感染源的控制”，即使用手术引流或清创。当细菌负荷非常重或对脓肿进行治疗时，抗生素的渗透能力及活性往往不足，在这种情况下给予手术引流或清创是有用的。

治疗感染性疾病的其他方法有：调节宿主对感染的炎症反应。全身性糖皮质激素被视为通过减少宿主炎症反应的有害作用而发挥作用，已被发现联合用于治疗细菌性脑膜炎、结核性脑膜炎和艾滋病患者的肺孢子菌肺炎时有获益。风湿性疾病患者或器官移植受者感染时，往往需要临时停药或减少免疫抑制剂剂量才能成功治疗。静脉注射免疫球蛋白疗法可中和细菌产生的毒素，除用于治疗A型链球菌和严重中毒性休克综合征、坏死性筋膜炎之外，还可用于外科清创和抗感染治疗。尽管这些干预措施还缺乏强有力的证据基础，但专家们经常基于其临床经验提出建议。

综上，我们认为充分和及时的评估对抗生素治疗的响应，并了解及早确定抗生素治疗失败可能有助于提高治疗质量和改善预后。新的分子和快速诊断工具可以在缩短明确治疗失败的时间，调整治疗过程中发挥重要作用，最终改善严重感染的预后。

特定患者的临床具体情况是千变万化的，只靠背书本、牢记指南还是远远不够的，必须针对具体病例进行具体分析，采取不同的个体化诊疗方案。高水平的诊疗来源于基本功的训练有素、科学的逻辑思维、知识的广博与透彻和足够的临床经验的积累。

参考文献：

[1]BassettiM;MonteroJG;PaivaJA;.Whenantibiotictreatmentfails.IntensiveCareMed.；

[2]刘又宁.初始治疗失败的三例CAP浅析.医院

[3]朱上林，李勤裕.抗生素在胃肠道消化外科的预防性应用.中国实用外科杂志..18(10):

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长按







































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