临床试验丨结直肠癌一

结直肠癌（ColorectalCancer，CRC）

放眼全球和中国，结直肠癌是导致死亡的主要癌症之一，位列第三大常见癌症，美国癌症学会（ACS）研究团队近期在在ACS旗下影响因子高达.7的医学“神刊”CA：ACancerJournalforClinicians发布了年美国结直肠癌统计报告，报告指出，结直肠癌的疾病负担正在迅速转移到年轻人身上。

GLOBOCAN估计全球结直肠癌新发病例和死亡病例分别为万和88万，其中我国分别各占28%。最新中国肿瘤登记数据显示，年全国结直肠癌新发病例数为38.8万，死亡病例数为18.7万，其发病数和死亡数分别位列我国恶性肿瘤第3位和第5位。在过去10多年间，我国结直肠癌的生存率呈逐渐上升趋势，－年男性和女性的结直肠癌5年生存率分别为56.3%和57.7%。

转移性结直肠癌

大多数转移性结直肠癌（mCRC）患者无法治愈，只有一部分患有肝和/或肺隔离转移性疾病，局部复发或有限的腹腔内疾病的患者可以通过手术治愈。

对于其他患有mCRC的患者，治疗是姑息性的，通常包括全身化疗，常用的药物列举如下：

氟嘧啶类药物（包括氟尿嘧啶[FU]，通常与亚叶酸钙[LV]静脉内给予，以及口服药物卡培他滨，S-1和替加氟加尿嘧啶[UFT]）。

伊立替康（Irinotecan），既可作为单一疗法，也可与其他活性剂联用。

奥沙利铂（Oxaliplatin），仅在与第二种细胞毒性剂（最常见的是氟嘧啶）结合时才具有活性。

西妥昔单抗和帕尼单抗，两种针对表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体（MoAb），仅对RAS/BRAF野生型肿瘤有效。（请参见下面的“RAS/BRAF野生型肿瘤”。）

贝伐单抗是靶向血管内皮生长因子（VEGF）的MoAb，雷莫昔单抗是免疫球蛋白G1（IgG1）类的重组MoAb，与VEGF受体2（VEGFR-2）结合，从而阻断了受体的激活。（请参阅下面的“抗血管生成疗法”。）

静脉注射阿柏西普是一种重组融合蛋白，由与人IgG1Fc部分融合的人VEGF受体1（VEGFR-1）和VEGFR-2的VEGF结合部分组成，可作为诱饵受体，阻止血管内和血管外VEGF-A，VEGF-B和胎盘生长因子（PlGF）与它们的受体结合。（请参阅下面的“Aflibercept”。）

Regorafenib，一种血管生成酪氨酸激酶（包括VEGF受体1至3）以及其他膜和细胞内激酶的口服活性抑制剂。（请参阅下面的“Regorafenib”。）

Trifluridine-tipiracil（TAS-），一种口服细胞毒剂，由核苷类似物trifluridine（一种抑制胸苷酸合酶的细胞毒性抗代谢药，在肿瘤细胞中修饰后，掺入DNA中，引起链断裂）和tipiracil（一种有效的胸苷磷酸化酶抑制剂，可抑制三氟吡啶代谢并具有抗血管生成特性。（请参见下面的“三氟哌啶-替吡西酯”。）

在BRAF抑制剂encorafenib，其被批准，结合西妥昔单抗，用于治疗的RAS野生型，BRAFVE突变的结直肠癌，现有治疗后。

免疫疗法针对靶向程序性死亡受体1（PD-1；即nivolumab，pembrolizumab）的免疫检查点抑制剂，有或没有针对不同检查点的细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4，即ipilimumab）的免疫检查点抑制剂可能对晚期高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复（dMMR）不足的mCRC有益，对于pembrolizumab而言，对于具有高肿瘤突变负担（TMB）的熟练MMR肿瘤可能是有益的。

Larotrectinib和entrectinib是原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂，已被批准用于治疗TRK融合阳性癌症。（请参见下面的“TRK融合阳性肿瘤”。）

人表皮生长因子受体2（HER2）-overexpressing肿瘤可能对治疗的靶向HER2，包括响应曲妥珠单抗加帕妥珠单抗或拉帕替尼或抗体-药物偶联物FAM-曲妥单抗deruxtecan。

据临床公示信息平台显示，深圳吉诺因生物科技有限公司正在招募晚期实体瘤患者，试验药物为靶向新生抗原自体免疫T细胞注射液。

临床招募信息如下

试验名称:

评价个性化靶向新生抗原自体免疫T细胞注射液（Neo-T注射液）治疗晚期实体肿瘤的安全性、耐受性及初步疗效的Ia期临床研究

登记号:

CTR2446

试验药物：

靶向新生抗原自体免疫T细胞注射液

入选标准:

年龄≥18岁，且≤70岁，性别不限；

必须有经组织学或细胞学确诊的晚期实体肿瘤，至少有一个肿瘤病灶可测量（依据RECIST1.1标准）；

HLA分型为HLA-A//（至少含有其中一个分型）；

有石蜡包埋的肿瘤组织/切片或者活检穿刺组织（对具有容易采样的肿瘤病灶且同意进行活检的受试者建议进行活检获取组织），这些组织经基因测序数据合格，并且肿瘤新抗原筛选合格；

入组前已经接受过的系统性标准治疗，目前没有有效治疗手段的晚期实体瘤受试者，并符合以下瘤种要求：新生抗原阳性的晚期实体瘤（以晚期黑色素瘤、食管癌、胆管癌及结直肠癌为主）备注：有效治疗手段参考我国“中国临床肿瘤学会”发布的最新版《黑色素瘤、结直肠癌、食管癌等诊疗指南》推荐。

自愿参加临床研究；本人或法定监护人完全了解、知情本研究并签署知情同意书；愿意遵循并能完成所有试验程序；

ECOG评分≤1分；

具备满足单采或者静脉采血静脉通路；

研究者预期其生存时间≥6个月；

受试者愿意试验研究治疗期间及治疗结束后3个月内采用可靠方法避孕，且育龄妇女基线血妊娠检测阴性；

实验室检查结果及重要器官的功能符合下列要求：1）HIV抗体阴性；梅毒螺旋体阴性；丙型肝炎病毒抗体阴性；乙肝病毒DNA检测为零；2）血常规：中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×/L，白细胞计数（WBC）≥3×/L，淋巴细胞绝对值(LYM)≥0.8×/L，血小板总数（PLT）≥×/L，血红蛋白浓度（HGB）≥90g/L；3）血生化：谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）≤3倍的正常值上限（ULN）（有肝转移或肝癌患者ALT和AST≤5倍ULN；血清肌酐≤1.5倍ULN；总胆红素≤1.5倍ULN，或有吉伯特氏综合症（GilbertsSyndrome）的患者总胆红素＜3倍ULN；4）凝血功能：凝血酶原时间（PT）和国际化标准比值（INR）≤1.5倍ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5倍ULN；5）左室射血分数（LVEF）≥50%；

在进行淋巴细胞清除预处理给药前：1）接受过的任何化疗、小分子靶向药物、其他临床试验研究药物等抗肿瘤治疗，已经过4周洗脱期，且毒副反应恢复至1级或更低（除去脱发、白癜风和其他经研究者判断可耐受事件）；2）3周内如果经历手术治疗，毒性均已恢复至1级或更低；3）接受过任何抗体药物治疗后主要器官免疫毒性已恢复至1级或更低，PD-1抗体洗脱期达8周，CTLA-4抗体和其它抗体已经过6周的洗脱期。

排除标准：

孕妇或哺乳期妇女；

对本研究中使用的任何药物有严重的速发型过敏史者；

有脏器移植史者；

已知中枢神经系统转移且临床未稳定者，或急性脑膜炎者（除外已接受过脑转移治疗并且临床稳定的中枢神经系统转移者）。临床稳定需要满足：单采前至少4周内，1）无新发脑病灶或原病灶无扩大（MRI证实）；2）受试者无激素治疗至少2周；3）无新发神经系统症状并且原神经系统症状已经恢复正常；

任何活动性自身免疫病患者或有具有经研究者判定为不适合本研究的自身免疫性疾病病史的患者，包括但不限于以下疾病：如系统性红斑狼疮、免疫相关神经病变、多发性硬化、格林-巴利综合征、重症肌无力、结缔组织疾病、包括克罗恩病和溃疡性结肠炎在内的炎症性肠病（除外白癜风、湿疹、I型糖尿病、类风湿关节炎和其他关节病患者，干燥综合征和用局部药物控制的牛皮癣患者）；

未得到控制的伴随疾病或感染性疾病，例如在入组前2周内发生需要全身性抗生素、抗病毒或抗真菌药物治疗的急性活动性感染者；

患有严重肝肾功能损伤（进行肝肾治疗但是仍不可控，生化指标还无法满足入组第11条的标准），或不能控制的糖尿病、肺纤维化、间质性肺病、急性肺疾病，或药物控制不佳的高血压（收缩压mmHg和/或舒张压90mmHg），或具有临床意义（例如活动性）的心脑血管疾病，如脑血管意外（签署知情同意书前6个月内）、心肌梗死（签署知情同意书前6个月内）、不稳定性心绞痛、纽约心脏病协会（NYHA）分级为Ⅱ级或以上的充血性心力衰竭、严重心律失常不能用药物控制、心电图在连续3次（每次间隔至少5分钟）结果显示有临床意义的异常，或精神疾病和药物滥用者，研究者认为可能增加受试者危险性或干扰试验结果的任何情况；

受试者因某种状况在进行淋巴细胞清除预处理给药前4周内及在研究期间计划接受糖皮质激素（强的松或同等药物剂量10mg/天）或其他免疫抑制剂治疗，则排除此类受试者。备注：在无活动性自身免疫疾病时，允许使用强的松或同等药物剂量≤10mg/天的肾上腺药物替代给药；允许受试者使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗（全身吸收程度极低）；

受试者因某种状况在进行淋巴细胞清除预处理给药前4周内及在研究期间计划接受免疫调节药物（如干扰素、GM-CSF、胸腺肽、丙种球蛋白、白细胞介素等）；

研究者评估认为受试者不能或不愿意依从研究方案的要求；

经测序检出存在抗原呈递、抗原识别、细胞杀伤相关基因功能缺陷者。

主要研究者：

徐建明主任医师，药理学博士

联系邮箱：xurh

单位名称：医院（中山大学肿瘤防治中心）

参考文件：

1.Colorectalcancerstatistics,，RebeccaL.SiegelMPHKimberlyD.MillerMPHAnnGodingSauerMSPHStaceyA.FedewaPhDLynnF.ButterlyMDJosephC.AndersonMDAndreaCercekMDRobertA.SmithPhDAhmedinJemalDVM,PhD

2.Systemictherapyfornonoperablemetastaticcolorectalcancer:ApproachtolaterlinesofsystemictherapyJeffreyWClark,MDAxelGrothey,MDSectionEditor:RichardMGoldberg,MDDeputyEditor:DianeMFSavarese,MD

3.药物临床试验登记与信息公示平台，