病例挑战发热呕吐一例二

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病史

3岁男童因“间歇性发热1月伴呕吐2周”收入院。病程中患儿食欲不振，性格变化无常，逐渐变得昏昏欲睡，全身无力。此外，近几天里，他一直用手指着自己的头，可能是表示头痛。他出生在美国，经常前往圭亚那，有语言及轻微运动发育迟缓；过去4个月来一直与他母亲一起住在圭亚那，期间因急性中耳炎用过7天的阿莫西林克拉维酸钾和随后一个疗程的抗生素（具体不详）；转院前一天头颅CT显示脑积水，现回到美国接受进一步的诊疗。

体检：T：°F（37.8°C），HR：次/分钟，RR：20次/分钟，BP/92mmHg，SpO%。体重10Kg(P2，提示营养不良)，头部形状正常，HC：50cm(P58)；患儿有时脾气暴躁，有时无精打采；颅神经检查结果正常，四肢活动自如；颈亢可疑；有鼻搧、胸骨上凹和肋间吸凹，但肺听诊正常；余体格检查正常。

实验室检查：血白细胞计数14.3×/L，HCT39%，血小板计数×/L，血清钠mmol/L，肝转氨酶正常；头颅MRI显示侧脑室、第三脑室和第四脑室扩张，导水管无阻塞；造影剂增强后基底膜和软脑膜明显增强。

讨论

诊疗经过：患儿有颅内压升高的表现，急诊行右额脑室造口(打开压力为40cmH2O)，脑室外引流置管术；脑脊液(CSF)有14个有核细胞(28%分化细胞，56%淋巴细胞，16%单核细胞)，16个红细胞，葡萄糖2.44mmol/L，蛋白0.32g/L；脑脊液革兰氏染色和抗酸杆菌染色呈阴性，隐球菌抗原呈阴性。CSF核酸扩增(NAA)对大肠杆菌、流感嗜血杆菌、李斯特菌、脑膜炎奈瑟菌、无乳链球菌、肺炎链球菌、巨细胞病毒、肠病毒、单纯疱疹病毒1和2、人疱疹病毒6、人双埃柯病毒、水痘带状疱疹病毒、新型隐球菌等的检查结果是阴性。鉴于患儿亚急性基底膜炎表现和一段时间生活在结核病(tuberculosis,TB)流行地区，怀疑结核性脑膜炎(tuberculosismeningitis,TBM)，经验性给予四联物治疗(利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙硫异烟胺)和皮质类固醇治疗。患儿胸片检查正常，3次连续胃抽吸标本涂片AFB阴性。结核皮肤试验和结核干扰素-释γ放试验结果均为阴性。其中2份单独的脑脊液样本经NAA检测为结核分枝杆菌阳性。此外，CSF培养(培养17天后)和3份痰液标本中的1份（经20天培养）提示结核分枝杆菌，敏感性试验表明为广泛敏感性菌。排除了人类免疫缺陷病毒感染。在住院第4天，把原脑室外引流经手术转为脑室-腹腔分流。随着患儿的食欲和精力水平开始好转，他口服抗结核药物的耐受性非常好。一个2周疗程的强的松(每天2毫克/公斤)，皮质类固醇在3周内逐渐减量。出院后4周，患儿恢复正常活动。目前已经完成了4个月(计划12个月的疗程)的抗结核治疗，状态良好。

概况

结核性脑膜炎是最容易引起昏迷和病死率高的一种结核病形式。虽然罕见，发生在所有结核病患者中也有接近2%。中枢神经系统结核病被认为是由淋巴血源性结核杆菌在最初感染时的播散，在脑内形成干酪样病变，也称为富灶。结核杆菌从那里排出进入蛛网膜下腔，导致炎症，这种炎症对大脑的基底部影响明显，并可能导致III、VI和VII脑神经受累。一种粘稠的凝胶状渗出物形成，可干扰正常的脑脊液流动，导致脑积水，并可沿血管向皮质延伸，导致梗死。因此，关于神经影像学最常见的是脑积水和基底膜增强。

临床上将TBM分为3期：I期表现无特异性症状和体征、无意识模糊、无神经系统功能受损；II期表现为脑膜刺激征、轻度神经系统功能受损(如脑神经麻痹)、运动功能异常；Ⅲ期表现惊厥或抽搐、昏睡或昏迷、严重神经系统功能受损(如瘫痪或全身麻痹)，甚至最终死亡。

诊断

TBM的诊断是具有挑战性的，通常需要对伴有或不伴有脑积水的亚急性脑膜炎患儿有很高的怀疑指数。在对一名疑似儿童进行临床评估是否TBM，细菌、病毒、真菌和原生动物起源的其他感染性原因，以及非感染性原因(如系统性血管炎综合征、出血或白血病浸润)都需要考虑作为可能的鉴别诊断。在此背景下，回顾流行病史对于确定曾去过结核病流行区域或曾与结核病患者有过接触是至关重要。

脑脊液分析通常显示淋巴细胞为主的多核细胞增生，低血糖，蛋白水平升高。然而，相比腰椎脑脊液，脑室脑脊液可能是正常的，或只显示轻微的证据炎症。结核菌素皮肤试验结果往往无反应(45%)。诊断方式的选择是微生物确认，虽然这可能是一个挑战。AFB染色及脑脊液分支杆菌培养阳性率分别低于10%和35%左右。如果培养的CSF量足够多(10mL)，可以提高阳性率。脑脊液的NAA检测，可能有助于确定诊断。阳性结果可以用做TBM的证据，因为假阳性结果是不太可能的，然而，假阴性结果是常见的，阴性结果并不排除TBM。

治疗

结核性脑膜炎是所有结核分枝杆菌感染中发病率和死亡率最高的，其发病率和死亡率与开始有效治疗的阶段直接相关。因此，对临床、实验室或影像学检查结果可疑且存在流行病学危险因素的儿童，应从经验上开始抗结核治疗。TBM的治疗最初由4种药物组成(利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺或链霉素);乙硫异烟胺优于乙胺丁醇，因为它增加血脑屏障的渗透。吡嗪酰胺和乙硫异烟胺的治疗通常在2个月后停止(前提是药敏试验排除了耐药性)，异烟肼和利福平继续治疗9至12个月。糖皮质激素(例如强的松每日1-2毫克/公斤)治疗后的第一个月逐渐减少与降低死亡风险和改善智力结果有关。脑室-腹腔分流术常被认为是缓解颅内压、预防脑疝、改善神经功能缺损的必要HHH施。

给临床医生的提示：

?在结核病(TB)发病率低的地区（如在美国），旅行和接触史是考虑儿童结核诊断的关键；

?结核性脑膜炎(TBM)的症状通常最初很轻微，并亚急性发展，因此，需要高度怀疑；

?颅CT，尤其是磁共振成像可能会增加怀疑经证实基底膜增强与非交通性脑积水；

?诊断方式的选择是脑脊液的微生物学确认分支杆菌感染；扩大脑脊液样本量(10mL)，采用基于核酸扩增的试验，可提高诊断率；

?由于TBM的高死亡率和高发病率，在确诊的同时，应以经验的方式开始治疗，包括4联药物方案和皮质激素。

编译：单红梅

编辑：夏慧

摄影：詹屹佳

制作：沈婷

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