病毒性脑膜炎的临床诊治综述

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服务--92

病毒性脑膜炎是最常见的脑膜炎类型，影响所有年龄段人群。肠道病毒是最常见的宿主，其次是单纯疱疹病毒2(HSV-2)，水痘一带状疱疹病毒等等。病毒性脑膜炎的典型症状包括：突然的发热，颈部强直，以及精神状态的改变，这与细菌性脑膜炎类似。

通过对腰椎穿刺脑脊液的分析可提供明确诊断。没有特效的治疗方法。通常7-10天内可完全恢复，除了免疫功能低下的患者。除了症状管理之外，抗病毒药物可以用于治疗HSV-2脑膜炎。预防病毒性脑膜炎的最佳策略通过疫苗接种和养成良好的卫生习惯预防病毒感染。

脑膜炎是覆盖大脑和脊髓的硬脑膜，软脑膜以及蛛网膜的一种炎症。脑膜炎的原因包括病毒、细菌、真菌感染，宿主因素直接影响疾病的进展和预后。病毒性脑膜炎是无菌性脑膜炎的一种，是最常见的形式，它占了美国50%的脑膜炎相关的住院患者，但大多数患者是自限性的。相反，急性细菌性脑膜炎是一种可能致命的神经系统急症，即使是幸存者也可能遗留永久性的神经系统并发症。因此，在诊断时，迅速确定脑膜炎的类型是至关重要的。

病因和传播途径

肠道病毒(EVs)是最常见的病原体，占病毒性脑膜炎患者的90%，其次是单纯疱疹病毒2(HSV-2)和其他病毒。

EVs

EV脑膜炎一般为散发性，暴发通常发生在夏季和初秋(肠道病毒季节)。报道的发病率可能被低估，因为多数患者症状轻微，且不需要住院。在EV家族中，柯萨奇病毒和艾柯病毒占绝大多数。婴儿、幼儿(5年)和老年人更敏感，但儿童的发病率往往随着年龄的增长而减少。传播主要通过粪口途径介导或通过呼吸道飞沫和污染物(无生命的物体或物质，但可以携带病原体，如餐具)。

EV脑膜炎会导致严重相关的住院治疗和功能受损。严重并发症并不常见，除了在免疫功能低下的患者中。虽然罕见，但也有EV脑膜炎和细菌性脑膜炎同时发生的病例报告。

脑膜炎可以作为肠道病毒71(EV71)的一种不常见的神经系统并发症而出现，其是导致儿童手足口病的常见原因。EV71疫情周期性地在亚洲太平洋国家出现，美国较少。

疱疹病毒

在能终生潜伏于人体内的三个疱疹病毒中，单纯疱疹病毒1型(HSV-1)与脑炎更相关，而HSV-2和水痘一带状疱疹病毒(VZV)会引起脑膜炎。这些病毒主要引起黏膜与皮肤表面感染，通过逆行感染在感觉神经节中进行潜伏，并定期性顺行传播至神经末梢和黏膜皮肤的表面。

HSV-2脑膜炎，远比VZV脑膜炎常见，可能发生在原发的生殖器官感染期间或之后，其主要通过性接触传播。在原发性生殖器疱疹患者中，36%的女性和13%的男性报告有脑膜炎的并发症。HSV-2脑膜炎也会发生于没有任何生殖器疱疹症状的患者中。

患者一旦发生HSV-2脑膜炎，有19%-42%的机率会复发。曾有一例78岁患者的病例报道，其最初的生殖器疱疹和后来脑膜炎出现之间间隔56年。复发性良性淋巴细胞性脑膜炎(RBLM)，也称为Mollaret脑膜炎，是一种罕见最常由HSV-2所致的疾病。RBLM特点是3-10次的良性脑膜炎发作，每次持续2-5天，可自发缓解。

导致水痘的VZV，可能重新激活引起带状疱疹。脑膜炎是原发感染中一种罕见的并发症，在其重新激活期间更常见。VZV脑膜炎发生时，可不伴有皮肤的症状。在一项纳入21例VZV脑膜炎患者的研究中，50%以上患者不伴有皮肤损伤。传播主要是通过直接或间接接触感染者的唾液、痰液或粘液。

其他与脑膜炎有关的HSV包括巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(EBV)和人类疱疹病毒6。中枢神经系统巨细胞病毒感染被认为主要发生在免疫功能低下的患者中。

腮腺炎和麻疹

腮腺炎是一种以腮腺涎腺肿胀为主要特征的儿童感染性疾病，主要是由腮腺炎病毒引起的。在免疫接种之前，脑膜炎是它的一种常见并发症。可通过直接或间接接触感染者的唾液或粘液传播。尽管已有常规的疫苗接种，年美国中西部也出现了一次腮腺炎爆发流行，主要累及了年轻患者。麻疹病毒主要导致麻疹，在极少数情况下可能会导致脑膜炎。

艾滋病毒和其他病毒

艾滋病毒可能在血清转化的过程中引起病毒性脑膜炎(血液中存在抗艾滋病病毒抗体)。少数患者可能会持续出现脑膜炎，某些患者中可能会伴发颅神经病变而使病情变得复杂。

节肢动物传播的病毒(虫媒病毒)，如西尼罗河病毒，占脑膜炎极少数，通常在夏季和初秋发生。通过啮齿类动物传播的淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)在极少数情况下可能会引起脑膜炎。接触受感染啮齿动物的血液、唾液、尿液、粪便或嵌套材料会导致传播。

发病机制

病毒主要通过两种途径进入脑内：造血系统(经由血液)或神经系统(经由神经)。大多数EV感染起始于肠道，并传播到其他组织和血液内，经由造血系统途径进入脑内。HSVs(HSV-1,HSV-2,VZV)等主要通过外周和颅神经进入脑内。一旦进入脑内，病毒传播通过蛛网膜下腔脑脊液(CSF)传播，并快速复制，攻克宿主的防御系统。

炎症性白细胞如淋巴细胞等聚集，开始对病毒进行靶向攻击，导致炎性细胞因子如白细胞介素(IL)-1β,IL-6,肿瘤坏死因子-α释放。炎症反应可以增加血脑屏障的通透性，使循环免疫球蛋白能够进入脑内。

症状

病毒性脑膜炎经典三联征的症状包括突发的(发生在感染后数小时至1-2天)发热、颈部强直和精神状态改变。其他症状包括恶心，呕吐，以及对光线敏感等症状。易激惹，拒绝喂食以及皮疹等是婴幼儿和儿童中可能的症状。

EV脑膜炎可能伴有的症状包括局灶性囊泡、疱疹性咽峡炎以及广泛性斑丘疹和皮疹。癫痫或精神状态的突然恶化可能提示进展为脑膜脑炎。背部、臀部、会阴部或下肢疼痛，尿潴留，便秘，感觉异常，以及肢体无力是HSV-2脑膜炎的并发症。在腮腺炎性脑膜炎中，50%的患者可见到唾腺肿胀。

大多数病毒性脑膜炎的症状持续7-10天，免疫系统正常的患者通常可完全恢复。

诊断

因为病毒性脑膜炎的症状与细菌性脑膜炎不同，因此住院治疗，经验性抗生素治疗和腰椎穿刺对于排除细菌性脑膜炎是十分必要的。明确感染的病毒可减少抗生素的使用，缩短住院时间。

腰椎穿刺和脑脊液分析

通过腰椎穿刺脑脊液分析可明确诊断。分析包括白细胞计数，分类，蛋白质和葡萄糖水平，显微镜检与革兰氏染色剂以及培养(表1)。与细菌性脑膜炎不同，病毒性脑膜炎颅内压和葡萄糖水平均正常，蛋白质水平仅略有升高。而细菌性脑膜炎的特点是以多形有核白细胞(PMNL)为主，病毒性脑膜炎也是单核淋巴细胞为主。然而，儿童病毒性脑膜炎患者可出现PMNL为主，并持续超过24小时。因此，PMNL为主不能作为诊断的唯一标准。

表1.腰穿脑脊液检查结果

检测项目

正常

病毒性脑膜炎

细菌性脑膜炎

开放颅压(mmH2O)

蛋白质(mg/dL)

40

正常or

–

葡萄糖(nmol/L)

≥2.5

≥2.5

2.2

CSF葡萄糖/血清葡萄糖

≥0.6

≥0.6

0.4

WBC(个/mm3)

≤5

1,

1,

WBC分类

70%淋巴细胞,30%单核细胞

MNLs

主要为PMNLs

革兰氏染色(%)

None

NA

75–90

培养阳性率(%)

None

NA

70–85

PCR

NA

EVs,HSV,VZV,EBV

检测N脑膜炎球菌，S肺炎球菌，H嗜血杆菌

尽管成本高，聚合酶链反应(PCR)可以快速、准确地检测EV,HSV,VZV和EBV。积极的PCR检测可以防止症状轻微的患者不必要的住院。EV脑膜炎可能很难与经过部分治疗过的细菌性脑膜炎相鉴别，因为抗生素治疗可能导致革兰氏染色结果不可靠。因此，许多病毒性脑膜炎患者直到PCR检测后才开始经验性抗生素治疗。

体格检查

当脑膜和神经末梢出现炎症时会出现Kernigs和Brudzinskis征。两者都是用于脑膜炎的诊断。Kernigs征是指臀部弯曲到90度角时腿部不能伸直，Brudzinski’s征是当试图弯曲颈部时出现自发的臀部和膝盖弯曲。因为患者个体之间的敏感性和特异性不同，这些方法仅用于辅助诊断。

治疗

无任何特异性治疗可用推荐用于病毒性脑膜炎。除了那些免疫功能受损的患者之外，其他大部分患者能够在7-10天完全自行恢复。主要治疗策略是对症治疗，包括预防脱水，采用退烧药降温，采用止痛剂减轻疼痛等。

不同的抗病毒治疗，包括阿昔洛韦和伐昔洛韦等，可用于无并发症的HSV-2脑膜炎。采用阿昔洛韦，泛昔洛韦，伐昔洛韦等药物进行预防性治疗可能有助于防止HSV-2RBLM复发。RBLM患者应就生殖器疱疹及其传播方面进行咨询。

长期的后遗症

病毒性脑膜炎患者的恢复通常是完全性的，尽管有些患者在恢复后会出现短期的记忆力丧失，认知功能障碍、睡眠障碍等。其他后遗症包括疲劳和抑郁，这可能与恢复期较长以及既往精神疾病史相关。脑膜炎的婴儿(1岁)患者随后可能出现轻微的神经发育的障碍，比如语言问题。

相比其他形式的病毒性脑膜炎，HSV-2脑膜炎会导致更多的神经系统并发症，可能会在6个月后恢复。长期神经后遗症可能发生在免疫功能低下的患者中。及时采用阿昔洛韦和伐昔洛韦治疗可能有助于防止后遗症的发生。

预防

预防病毒性脑膜炎的最佳策略就是防止病毒感染。麻疹、腮腺炎疫苗(MMR)和水痘(水痘一带状疱疹疫苗)可有效保护儿童感染病毒性脑膜炎。遵守良好的卫生习惯——通过洗手，特别是在换尿布、使用厕所、咳嗽等之后，是重要的防止传播的方法。其他关键实践行为包括清洁污染物的表面，避免共享餐具等。

应该注意防止虫媒病毒感染，穿合适的衣服及使用杀虫剂和蚊帐防止蚊虫叮咬，特别是旅行时。为减少LCMV感染的风险，孕妇应避免接触老鼠，小鼠和啮齿动物如仓鼠和豚鼠。任何在接触啮齿动物之后出现发热或者其他症状的患者应该就诊。

结论

病毒性脑膜炎会影响任何年龄段的人群。药剂师可让患者了解脑膜炎的征象以及明确脑膜炎类型的重要性，以避免如果是细菌性脑膜炎导致延误治疗。药剂师也应该告知患者相应的预防措施，如常规的疫苗接种和适当的卫生习惯，可显著降低病毒性脑膜炎的风险。

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