文献纵览22中枢神经系统感染的全球优

Globalresearchprioritiesforinfectionsthataffectthenervoussystem.Nature.

,–S(19November)

摘要：全球范围内引起严重中枢神经系统疾病感染的病原包括病毒(例如：艾滋病毒、狂犬病、流行性乙型脑炎病毒、单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒、登革热病毒和基孔肯亚病毒)，细菌(肺结核、梅毒、细菌性脑膜炎和脓毒症)，真菌(新型隐球菌性脑膜炎)和寄生虫(疟疾、脑囊虫病、脑型疟疾和土壤传播的蠕虫)。由感染引起的神经、认知、行为或心理健康问题影响到数以百万计中低收入国家的儿童和成人。然而，大多数感染的发病率缺乏精确统计，对这些中枢神经系统感染损伤的发病机制的理解也有限。中枢神经系统感染并发症相关的关键研究重点包括：准确预估疾病经济负担;感染诊断;现场即时感染诊断，改进用于神经损害、认知损伤和心理健康的评估方法;疫苗和其他预防感染措施;更好地了解这些神经系统感染疾病的发病机制；更有效的方法来治疗并预防神经系统后遗症;手术的研究为了弥补性的了解干预的有效性，改进的康复方法的弥补性。研究在这些领域，伴随着不断前进技术和疗法的实施，能大大减少中枢神经系统感染的发病率和死亡率的在低收入和中等收入国家的影响。

近来，随着感染病原体检测技术的进步,使大家意识到大量的慢性神经疾病，认知和神经功能缺失疾病都是有一个可预防的急性病史。感染病原体可以导致直接的神经系统感染，例如狂犬病和细菌性脑膜炎，或者在神经系统未被直接感染的情况下导致认知功能紊乱，例如疟疾或钩虫感染。本篇综述阐明了全球神经系统感染的相关研究，其最终终极目标是促进这些高危地区在优先领域所进行研究以降低神经系统感染的发病率。

方法

本综述选取了中低收入国家地区儿童和成人常见的神经系统感染疾病。这些感染只是一些样板而并非所有。我们利用PUBMED系统检索感染名称伴随检索条件为神经病学、神经系统、认知能力、疾病的发展、神经系统发展进化、损伤、脑损伤、精神健康、行为或神经病等来评估全球神经系统感染发生频率和类型。如果能够获得WHO报告，也会用来评估疾病。笔者通过对相关文献和实验研究进行回顾，对关键研究的优先领域达成共识。

影响神经系统的传染病

表1列出了引起神经系统疾病、认知和精神障碍的感染性疾病的全球分布、频率和类型。并根据根据感染的病原微生物类型（病毒、细菌、真菌或寄生虫）进行分类。然而，同一类型的微生物（如HIV和狂犬病毒同属病毒）引起的神经系统症状异质性甚至比不同种属的感染（HIV属于病毒和疟疾属于寄生虫）的差别还要大。

病毒感染

世界范围内，狂犬病和乙型脑炎（乙脑，JEV，Japaneseencephalitisvirus）每年的发病率为和例。乙脑仅限于亚洲范围，狂犬病多发生于东南亚、非洲和拉丁美洲，世界其他地区发病较少。狂犬病和单纯疱疹病毒（HSV）脑炎呈现世界性，在未治疗的情况下死亡率很高。乙型脑炎死亡率变化较大，部分和患者的年龄相关。在幸存者中出现长期认知和神经系统残障的比例单纯疱疹病毒脑炎70％，乙脑30-50％。大多数乙型脑炎病毒感染者（并未发展为脑炎）无症状或仅出现轻微的症状无需治疗，但是无症状或轻症JEV感染对患者长期神经认知能力的影响尚不明确。

水痘带状疱疹病毒（VZV，Varicellazostervirus），可引起水痘，与其他疱疹病毒一样，存在感染的潜伏期。再活化常源于细胞免疫被抑制，多数情况为年龄相关性免疫衰老。中枢神经系统再活化活相对少见，但是背根神经节的再激活可导致带状疱疹伴随慢性疼痛。带状疱疹病毒多数情况下可以单独感染神经系统，在美国每年大约出现一百万新增病例。但是对中低收入国家VZV感染神经系统的资料尚很少。

在美国，先天性巨细胞病毒（CMV）感染是最熟知的导致儿童听力丧失的原因。CMV的阳性检出率在中低收入国家要高于高收入国家，但是先天性CMV感染的发病率、出现症状中枢神经系统疾病的发病率和听力丧失的发病率在低和中等收入国家仍未知。

在未来的十年中，登革热病毒和基孔肯雅病毒（程度略轻）在世界范围内将成为虫媒病毒性脑炎的主要原因。尽管脑炎只占登革热病毒感染的一小部分，但在世界范围内大量的登革热病毒感染引起的脑炎病例也有数十万（见表1）。

HIV和机会性感染

仅年，世界范围内大约有万人感染HIV，万人死于AIDS相关性疾病。HIV相关性神经综合征分为原发HIV感染、继发或机会感染以及治疗相关神经性疾病。通常来说，原发HIV感染引起急性无菌性脑膜炎或脑膜脑炎（MEC）。HIV相关性神经认知功能紊乱（HAND）是以认知、机动和行为的异常为特点的神经变性状态，多发于50岁以上HIV感染者。在中低收入国家中，需要进行抗逆转录病毒的患者中只有三分之一接收了治疗，而且机会性感染，如隐球菌性脑炎、结核性脑膜炎、大脑性弓虫病、进行性多灶性白质脑病和中枢神经系统巨细胞病毒感染仍很普遍。

联合应用联合抗逆转录病毒（鸡尾酒疗法）治疗已经使得许多状况和机会性感染的临床症状、表现和流行病学发生改变，这主要是因为免疫重建综合征和长生存期患者出现认知损伤和神经系统疾病的增加。营养不良和地方性病原体差别也影响HIV感染的流行病学和预后。

由于在中低收入国家抗逆转录病毒治疗很有限，隐球菌性脑膜炎是主要的致死原因。主要发生在撒哈拉以南非洲，其次南亚和东南亚地区。HIV感染者弓形虫血清阳性率10-80％，其中非洲国家发病率最高，AIDS患者颅内弓形虫病是HIV最常见的颅内占位病变。

细菌感染

最常见的细菌性神经系统感染疾病为新生儿败血症和脑膜炎，在儿童和成人中细菌性脑膜炎应归于链球菌性、嗜血杆菌b和脑膜炎奈瑟氏菌，结核性脑膜炎可发生于儿童和成人。

新生儿脑膜炎和败血症常伴有长期神经系统和认知功能损伤，损伤主要为听力、视力或运动功能，脑瘫和癫痫。在中低收入国家，大约23％的新生儿脑膜炎存活者有中到重度的神经系统发育的损害。葡萄球菌、G阴性菌包括埃希氏杆菌、克雷白氏杆菌、不动杆菌、非伤寒沙门氏菌等是引起新生儿脑炎和败血症的主要致病菌。最新报道在印度和非洲感染新生儿的耐药的G阴性菌越来越多。

在高收入国家，由于肺炎球菌结合疫苗的应用，由肺炎球菌、嗜血杆菌b和脑膜炎奈瑟氏菌引起的细菌性脑膜炎发病率明显下降。但在低收入国家，该疫苗应用状况差别较大，每年仍有万人感染细菌性脑膜炎，23％的感染儿童产生神经认知后遗症。在发达国家，类固醇类药物添加治疗降低了（尤其是成年人）神经系统后遗症的发生，但在中低收入国家仿佛无效。可能与高收入和中低收入国家在病原菌类型、合并感染、添加和支持治疗及营养不良等差别有关，这些因素可能会影响免疫系统反应，从而导致了在不同地区临床试验结果不同。

结核性脑膜炎约占所有结核病例的1％，但确是肺外结核的最严重形式，死亡率或致残率高达50％。细菌性脑膜炎，尤其是结核性脑膜炎可引起脑积水，这种情况中低收入国家很难进行治疗，因为这些地区缺乏具有经验的神经外科医生和相关检查操作器械进行脑室腹腔分流。

WHO估计年新增梅毒病例约为万，但神经性梅毒发病率很难精确估算。

寄生虫感染

五种疟原虫均可引起人类疟疾，但神经系统残障最常见于恶性疟原虫（Plasmodi-umfalciparum）感染。尽管恶性疟原虫并不直接感染脑部组织，但是严重感染者可产生昏迷。四分之一的儿童脑型疟可发展为长期认知损伤，最新研究表明儿童患有严重的疟疾性贫血同样可发生长期认知功能损伤的现象。长期患有脑型疟还可出现行为异常和癫痫。儿童复发的单纯性疟疾作可产生运动和认知功能障碍。疟疾是如何导致神经认知功能障碍的机制尚不清楚，而恶性疟以外其他种类疟疾引起神经系统损害的特点也不清楚。

脑囊虫病是一种地方性疾病，猪肉绦虫幼虫感染脑组织，好发于猪饲养管理环境较差地区。在一些中低收入国家，脑囊虫病是地方病，甚至是癫痫的主要病因。幼虫感染移行至脑部的比例未知，但是一些个体患有脑囊虫病却未表现出神经学症状。脑囊虫病可以致命性，但更多见的是由于脑室内或蛛网膜下腔囊虫病引起脑积水，但总体死亡率很难估算。

中枢神经系统血吸虫病是血吸虫卵或幼虫移行至大脑或脊髓所致，也可能是感染日式血吸虫、曼氏血吸虫等所致。脑部病变可能发生于急性期（急性血吸虫脑病），也可发生于慢性期（脑血吸虫病或膀胱放线菌脑血吸虫病）。脊髓感染可能引起偏瘫。日本血吸虫感染引起中枢神经系统症状和癫痫的比率分别为2.6％和2.1％。中枢神经系统血吸虫病可以致命，特别是其形成肿瘤状影响小脑时，但是确切的死亡率不清楚。

土壤传播的蠕虫（STH）感染数百万人，绝大多数为儿童。STH引起儿童认知功能损伤的原因很复杂，因其感染伴随诸多因素，研究表明婴儿或5岁以下儿童贫血是主要的原因，可使其情绪和行为产生变化。另一研究表明对学龄儿童进行抗寄生虫药物和补铁治疗可以改善其注意力、记忆力和处理事情速率。

全球的研究重点

预防影响神经系统的感染是首要研究重点，因为彻底预防感染可以去除所有神经系统后遗症风险。然而，神经系统后遗症治疗和个体的恢复对于正处于感染影响的数百万患者而言非常重要。预防和治疗影响神经系统的感染需要识别病原体、传染源及其发挥作用的机制。表1列举了一些特殊病原体，神经系统的临床表现和每个病原体的发病率及后遗症。表2概括了对于每个病原体的特殊干预措施（疫苗、动物传染源或携带者的控制和治疗）。表3提供了全球对于影响神经系统感染的重点研究的概要。接下来将会详细探讨这些重点研究。

诊断

改善诊断处于所有神经系统感染重点研究的核心问题，因为其他所有的研究领域都依赖于精确的感染诊断。改善诊断需要更好的检查、更好的临床诊断方法来发现感染，更好的手段来评估对感染对神经系统的影响，包括认知功能和心理健康后遗症。

经济、简便、快速的鉴别影响神经系统感染的诊断方法最重要，包括对直接感染神经细胞和非直接感染神经细胞（疟疾和STH）的诊断性检测。对于影响中枢神经系统的感染，诊断需要明确感染侵入中枢神经系统的时间点。血清学检测可以发现血吸虫病和囊尾幼虫病，但这些检测对中枢神经系统感染不具有特异性，血脑屏障可能妨碍对血清中抗原的检测发现。在细菌、真菌或病毒性中枢神经系统感染的情况下，尽管在许多欠发达地区腰穿取脑脊液是一个常规方法，但缺乏标准细菌、真菌或病毒的培养能力，更不要说具有用以检测病毒感染的成熟PCR检测方法。即使在分子诊断技术先进的发达国家，脑炎个体的病因学明确诊断也不到一半。因为许多特发性脑炎可能是由一些特殊的病毒引起，基因组学的发展和高效筛选技术对病毒的检测是研究的重点，目的是发展一种经济有效的病原学诊断方法。对于特定的中枢神经系统感染，尤其脑囊虫病、中枢神经系统血吸虫病、结核病和弓形虫病感染可以应用神经影像学手段如CT或MRI进行鉴别诊断。尽管神经影像的应用越发广泛，但是对于经济欠发达国家而言价格标胶昂贵，这就需要一种简单、准确、经济的神经系统感染的诊断检测方法。

印度医务研究人员改进了治疗新生儿败血症的方法，使早产儿中死亡率降低了63％。这种简单的方法对于其他影响神经系统的感染具有减少发病率和降低死亡率的可能。改进的交叉培养测量神经发育和精神健康是研究的重点。

流行病学和一级预防

对于神经系统感染缺乏经济的、非侵入性的、快速的诊断方法限制对感染引起的神经系统损害的定量评估。疾病流行病学研究需要对疾病发病率、类型和感染后神经系统后遗症的持续时间做精准的测量。

评估感染相关的神经系统疾病的难点在于感染后慢性疾病的症状，例如癫痫、偏瘫或认知功能损伤。流行病学评估将慢性疾病的一部分归结于其自身传染性的成分。例如，全球疾病负担研究（GlobalBurdenofDiseaseStudy）将某些癫痫的伤残调整寿命年归因于脑囊虫病。这种感染也常伴随中风，在年伤残调整寿命年第三等级，由于缺乏相关数据并未将其归因于脑囊虫病。因此真正因脑囊虫病引起的神经系统疾病的标准可能被明显低估。

免疫接种是最经济的预防感染的方法，接下来探讨疫苗的作用。对于没有免疫接种或免疫接种效率不高的感染，需要研究可行性的预防方法。就媒介传播疾病而言，杀虫剂的应用降低恶性疟发病率和死亡率。随之带来的问题是对除虫精抵抗做相关持续性研究。（未完待续）

石晓丹翻译冯国栋校对