抗结核药物所致肝损伤的危险因素及其对结核

本文原载于《中华传染病杂志》年第12期

中国是世界结核病负担第二大国家，年中国结核发病人数为88万～万，约占世界发病人数的12%[1]。目前，大部分初治结核患者采用异烟肼(INH)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)和吡嗪酰胺(PZA)组成的标准治疗方案，但这些药物也会给部分患者带来损害，甚至危及生命。抗结核药物所致肝损伤(anti-tuberculosisdruginducedliverinjury，ATDILI)是临床上最为常见和影响最大的不良反应，直接后果是降低患者治疗的依从性，部分患者可能发生不规范、中断、甚至停止治疗的现象，最后不同程度地影响治疗效果，导致治疗失败或耐药结核分枝杆菌的产生。

一些环境、生理和病理因素被认为可能与ATDILI有关，比如高龄、女性、营养不良、病毒性肝炎、艾滋病、肝脏基础疾病和嗜酒等[2,3,4,5]，这些因素可能会使抗结核药物在人体的分布、吸收、代谢等发生异常，导致肝毒性代谢产物增多超出肝脏代偿能力而发生ATDILI。然而，这些因素与ATDILI的关系十分复杂，不同地区、人种之间可能存在差异，先前研究所纳入的样本数和研究因素普遍较少，如能对ATDILI的危险因素作一个全面、系统的评价，从而对患者发生ATDILI作出预判必将减轻ATDILI带来的不良后果；虽然ATDILI被认为对治疗结果存在负面影响，但很少有研究对其给结核患者治疗结局的具体影响进行分析。本研究采用回顾性队列方法分析一线抗结核药物导致的ATDILI的发生率、危险因素及其对结核患者治疗结局的影响，探讨如何预防和管理ATDILI。

一、研究对象

年3月至年2月在同济大医院收治入院，诊断为初治结核病并参与全程督导治疗策略(DOTS)的患者共例。入选标准：①均为在上海市接受DOTS的结核病患者，年龄为16～80岁；②采用标准化初治化学治疗方案，强化期药物均为INH、RFP、EMB和PZA；③HIV阴性；④排除其他药物或原因导致的肝损害。排除标准：①抗结核治疗前肝功能不全者；②开始未采用标准化治疗者，如HBVDNA阳性的活动性肝炎、重症结核性脑膜炎采用大剂量和4种以上结核药物等；③中途因非肝损害原因更改化学治疗方案者，如初次药物敏感试验提示耐药、菌种鉴定为非结核分枝杆菌(NTM)、发生其他不良反应而变更方案等；④居住在上海地区以外不在上海随访者。所有例患者中例由于下述原因不符合纳入标准而予排除：其中年龄16岁或80岁97例，74例开始未采用标准抗结核治疗方案，例由于药物敏感试验提示初治存在耐药(61例)、NTM(24例)或其他不良反应(例)而更改方案，36例治疗前存在肝功能损害，HIV阳性7例。纳入研究后有41例因失访而排除，5例由于非ATDILI和结核原因死亡，失访率为4.7%(46/)。最终例患者符合入选标准并完成随访，例发生ATDILI，例未发生ATDILI。

二、诊断标准

痰涂片或培养阳性肺结核诊断依据：①3次及以上痰涂片抗酸染色阳性，2次及以上痰结核分枝杆菌培养阳性；②痰涂片或培养阴性肺结核和肺外结核的诊断参照我国指南与相关文献[6,7]。ATDILI诊断参照国际药物性肝损伤的诊断共识并结合我国专家共识[8]：①ALT2×正常值上限(ULN)或TBil2×ULN；②或AST、碱性磷酸酶(ALP)和TBil同时升高，且至少1项2×ULN。

三、研究设计与随访

本研究为回顾性队列研究，收集患者的时间为年3月至年2月，以患者开始抗结核治疗为个案研究的起点，以患者死亡、失访或至随访截止时间为个案研究的终点，整个研究的截止时间是年8月。由于所有入选患者均为住院及上海市DOTS督导治疗的患者，因此均有详细人口学和相关检验资料，研究期间详细记录相关因素，包括年龄、性别、体质指数(BMI)、血清白蛋白、Hb、HBV携带情况、B型超声或CT检查提示肝脏脂肪浸润、慢性嗜酒、吸烟及其他基础疾病等。患者开始化学治疗前1周内均有肝功能指标作为基线值，化学治疗后每月至少有一次血常规、肝功能等指标。若发生ATDILI，根据肝损伤程度停用部分或全部药物，待症状消失及肝功能基本好转后再开始加用或换用抗结核药物。

四、治疗结局及预后

比较ATDILI组与对照组治疗失败率、耐药转变率、痰涂片或培养阴转率和肺内空洞闭合率等。治疗成功指患者痰涂片和培养均转阴，肺部或肺外病灶基本消失，停药3个月后复查痰涂片或培养及胸部X线片等未发现复发征象；治疗失败指因肝损伤或结核死亡或治疗失败转为复治(包括痰涂片或培养持续阳性或转阴后再次复阳；药物敏感试验开始为敏感后转为耐药；病灶不吸收甚至增多，以及停药3个月后复查发现痰涂片或培养转阳或新增结核病灶等)。

五、统计学处理

应用SPSS16.0软件统计，采用非条件二分类Logistic回归进行单因素、多因素分析，筛选出ATDILI的危险因素，单因素回归计算每个变量的未校正OR值和95%CI，多因素回归采用Forward：Conditional逐步回归法，变量入选模型的检验水准α＝0.05，剔除变量的检验水准α＝0.10，计算入选变量的校正OR值和95%CI。ATDILI组与对照组的治疗成功率和耐药转变率比较采用χ2检验，采用Kaplan-Meier法绘制患者随时间痰涂片或培养阴转率和肺部空洞闭合率曲线，不同组别曲线之间的比较采用Log-rank检验。均以双侧检验P0.05表示差异有统计学意义。

一、入选患者临床和一般人口学资料的基线特征

两组患者年龄、性别、BMI、单纯肺结核、单纯肺外结核、肺结核合并肺外结核、痰涂片或培养阳性和肺内空洞的差异均无统计学意义(均P0.05)，见表1。

二、ATDILI的发生率

本组资料中，例患者中共有例发生ATDILI，总的发生率为12.9%，化学治疗后ATDILI的发生情况见图1。90例患者(74.4%)在8周内出现ATDILI，31例(25.6%)在8周后发生，14例(11.6%)在12周后发生。

三、ATDILI的危险因素

单因素分析结果显示，年龄≥60岁、血浆白蛋白≤25g/L、HBsAg和HBeAg均阳性的HBV携带者、嗜酒与合并系统性红斑狼疮(SLE)均为ATDILI的危险因素(均P0.05)，见表2。

多因素二分类Logistic回归分析显示，4项因素为ATDILI的独立危险因素，根据危险度大小排列依次为HBsAg和HBeAg均阳性(OR＝4.29,95%CI：2.15～8.58,P0.01)、合并SLE(OR＝3.34,95%CI：1.46～7.63,P＝0.)、白蛋白≤25g/L(OR＝3.14，95%CI：1.50～6.58,P＝0.)和嗜酒(OR＝1.79,95%CI：1.14～2.82,P＝0.)。并未发现年龄、性别、BMI、肺外结核、Hb、肝脏脂肪浸润、吸烟、糖尿病和高血压与ATDILI发生有关(均P0.05)。

四、ATDILI治疗结果的影响

研究期间ATDILI组中2例(1.7%)由于结核死亡，1例为大咯血，1例为血行播散性肺结核、结核性脑膜炎合并SLE，无直接因肝损伤死亡的患者；非ATDILI组中有5例(0.6%)患者由于结核死亡。ATDILI组治疗失败率显著高于非ATDILI组[19.1%(24/)比8.0%(65/)，OR＝2.86,95%CI：1.71～4.78，P0.01]，提示发生ATDILI的患者治疗失败的风险是未发生ATDILI患者的2.86倍。ATDILI组耐药转变率与非ATDILI组的差异无统计学意义[4.1%(5/)比1.7%(14/)，P0.05]。

48例痰涂片或培养阳性的ATDILI组患者痰涂片或培养转阴的中位时间为4.5(95%CI：4.0～5.0)个月，最终痰菌阴转率为85.4%(41/48)；例痰涂片或培养阳性的非ATDILI组患者阴转中位时间为1.5(95%CI：1.4～1.6)个月，痰菌阴转率为94.0%(/)；ATDILI组痰涂片或培养阴转率显著低于非ATDILI组，差异有统计学意义(χ2＝38.，P0.01)，见图2。

26例肺内空洞的ATDILI组患者空洞闭合中位时间为5.5(95%CI：4.8～6.2)个月，空洞闭合率为84.6%(22/26)；例肺内空洞的非ATDILI组患者空洞闭合中位时间为2.5(95%CI：2.3～2.7)个月，空洞闭合率为93.0%(/)；ATDILI组空洞闭合率显著低于非ATDILI组，差异有统计学意义(χ2＝20.，P0.01)，见图3。

据美国胸科协会总结报道，ATDILI总的发病率为5%～33%[9]，造成如此巨大差异的原因主要是由于研究设计的不同，可能与如下原因有关：①患者选择是基于住院还是基于人口学，基于住院患者由于合并症较多、病情较重而往往发病率也较高；②采用的抗结核方案不同，包括药物种类与剂量不同；③各研究ATDILI的诊断标准不同；④遗传因素(如CYP2E1、NAT2基因多态性)是ATDILI发生的重要因素[10,11]。Ho等[12]和Makhlouf等[4]的两项基于住院患者和结核药物均包含INH＋RFP＋PZA的前瞻性队列研究中，ATDILI发生率分别为11.3%和15%。本研究患者选择基于住院患者，ATDILI总的发病率为12.9%，高于基于人口学统计的发病率，与上述研究结果一致。同时本研究显示，74.4%的患者在8周内出现ATDILI，25.6%在8周后发生，11.6%在12周后出现。了解ATDILI发病率随时间的变化，并据其给患者制订一个适宜的复查计划，对ATDILI的预防有一定作用，由于ATDILI大多发生在化学治疗后2～3个月内，之后则出现较少，建议若条件允许在化学治疗后3个月内至少每2周复查一次肝功能，尽可能早发现ATDILI，减少中、重度ATDILI的发生及其带来的危害。

研究显示，乙型肝炎可能增加ATDILI发生的风险[2,13]。本研究显示，HBsAg、HBeAg均阳性的HBV携带者为ATDILI的独立危险因素；HBsAg阳性而HBeAg阴性的患者，虽然发生ATDILI的概率有高于HBsAg阴性患者的趋势，但差异无统计学意义，仍应引起临床医师的注意。中国是乙型肝炎高流行的国家，流行病学调查显示，1～59岁一般人群HBsAg携带率约为7.18%，5岁以下儿童携带率仅为0.96%[14]，因此建议若条件允许应对所有接受抗结核治疗的患者进行乙型肝炎筛查，对于HBV携带者尤其是HBeAg阳性的患者应更加密切注意。

SLE患者由于长期服用激素或免疫抑制剂，导致免疫力低下而易患肺结核或肺外结核。本研究例中有31例合并SLE，研究发现合并SLE为ATDILI的独立危险因素，其发生ATDILI的风险是不合并SLE患者的3.34倍。具体机制仍不明，可能原因：一方面，SLE全身各脏器血管炎的病理改变可引起肝脏病理损伤，即由于肝脏内免疫复合物及补体沉积、炎性细胞浸润破坏所致[15,16]；另一方面，SLE患者长期服用激素、免疫抑制剂和一些非甾体类抗炎药等具有肝毒性的药物，再加上结核药物则加重了肝脏负担。

营养不良可能是ATDILI发生的危险因素，如血浆白蛋白低下、较低的BMI[4,8]。本研究未发现BMI低下可增加ATDILI的风险，但发现较重度的白蛋白低下(≤25g/L)可增加ATDILI的风险。同先前的研究一样[3]，本研究发现嗜酒为ATDILI的独立危险因素，嗜酒患者发生ATDILI的风险是无嗜酒患者的1.79倍。

本研究还发现，ATDILI患者治疗成功率显著降低，发生治疗失败结局的风险是未发生ATDILI患者的2.86倍。同时，ATDILI患者痰涂片或培养阴转时间明显长于非ATDILI患者，部分患者出现痰菌阴转后发生肝损伤、化学治疗中断后又复阳的现象，随时间的变化痰菌阴转率也明显降低。根据WHO推算，1例痰菌阳性处于传染期的患者12个月内可能传染10～15名健康人[17]。可见ATDILI不仅给患者自身带来各种损害，更可能导致结核的播散与流行，给整个结核的防治带来不利影响。本研究还显示，ATDILI患者肺内空洞随时间的闭合率低于非ATDILI患者，而空洞存在往往与疾病传染性、咯血并发症、结核治疗失败或复发等密切相关。此外，虽然耐药转变率ATDILI组高于非ATDILI组，但差异无统计学意义。

综上所述，本组ATDILI在接受一线抗结核药物的住院患者中发病率为12.9%，74.4%的患者发生在8周内，HBsAg、HBeAg均阳性的HBV携带者、白蛋白低下、合并SLE、嗜酒可增加发生ATDILI的风险，ATDILI对患者治疗成功率、痰菌阴转率和空洞闭合率均有不利影响。根据上述研究结果建议：抗结核治疗2～3个月内应加大随访频率，以尽早发现ATDILI和减少中、重度ATDILI的发生；同时，对于存在上述危险因素的高危患者，也应提高随访频率以便及早发现和处理ATDILI，减轻ATDILI带来的各种损害。而关于何种高危患者需一开始就实行个体化非标准治疗，以及采取何种治疗方案，则仍需前瞻性、大样本、随机化的临床试验来验证。

参考文献（略）

（收稿日期：-01-26）

（本文编辑：闫鹏）