从临床角度看细菌性脑膜炎的病原诊治与预后

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作者：陈英虎

选自：中华儿科杂志,,57(10)

细菌性脑膜炎（bacterialmeningitis，BM）的致残及病死率高，不同病原影响BM临床特征与预后，尤其是难治性BM。目前BM病原确诊率不到一半，熟悉不同病原BM的临床特点，利于BM的早期经验性抗菌治疗。现从病原的角度，就BM诊断和治疗方面较共性的问题进行阐述，予临床医生以启发。一、BM病原菌的评估

随着细菌疫苗接种广泛开展，颅脑外伤抢救成功率上升，院内颅脑耐药菌感染增多，引起儿童BM的细菌谱广，但常见病原集中，中国儿童细菌耐药监测组和年数据显示，除外凝固酶阴性葡萄球菌（可能定植），肺炎链球菌和大肠埃希菌占脑脊液分离株的31%~32%，鲍曼不动杆菌上升到第3或4位，之后是屎肠球菌和无乳链球菌，这前5位细菌占61%~65%[1]。年美国BM病原菌前5位依次是肺炎链球菌、革兰阴性菌（肠杆菌和非发酵菌）、葡萄球菌、脑膜炎奈瑟菌和流感嗜血杆菌，革兰阴性菌和葡萄球菌以院内感染为主，发病率排在社区获得脑膜炎奈瑟菌和流感嗜血杆菌之前[2]。中国台湾地区报道，74%的90日龄以下婴儿病原学确诊的BM由大肠埃希菌和无乳链球菌引起[3]。不同年龄BM的常见病原菌见表1。

表1不同年龄患儿细菌性脑膜炎常见病原菌

免疫抑制患儿或院内感染BM以肠杆菌（大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌）、非发酵菌（鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食假单胞菌）、肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌和金黄色葡萄球菌为主。外伤、手术或置管外出口在皮肤引起的BM，以金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌为主；颅脑置管外出口在腹腔引起的BM以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌为主。存在脑脊液耳漏和鼻漏的患儿，BM以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和厌氧菌为主。

从前驱感染部位看，呼吸系统或耳、鼻、口感染以链球菌、流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌多见；肠道、胆道、泌尿道感染以肠杆菌、非发酵菌和肠球菌多见；皮肤软组织感染以金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌多见；无明确感染部位多为咽部入血，以链球菌、流感嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟菌为主。

二、不同病原BM的特征性表现

1．病原与并发症和首次脑脊液的中位白细胞数相关：

BM并发症主要包括影像学异常和颅神经功能异常。首次脑脊液的白细胞中位数与检查时病程和检查前是否使用有效抗菌药物等因素有关。（1）肺炎链球菌脑膜炎以弥漫渗出为主，渗液稀薄而易黏连，受累组织广泛，并发症发生率达50%，以硬膜下积液（32%~80%）、脑积水（7%~12%）、癫痫（12%）、听力降低（4%~30%）常见，首次脑脊液中位白细胞数为×/L[4,5]。（2）无乳链球菌脑膜炎为稀薄渗出液，易累及颅内血管，并发症以硬膜下积液（33%）、颅内出血（28%）、脑软化（19%）和脑萎缩（16%）常见，首次脑脊液中位白细胞数为×/L[6,7]。（3）大肠埃希菌引起脑膜弥漫化脓性炎症，脓液稠厚，抗菌药物难以抵达，脓液多需手术清除，容易复发，并发症发生率23%，以硬脑膜下积脓和脑室管膜炎常见，首次脑脊液中位白细胞数为×/L[8]。（4）金黄色葡萄球菌脑膜炎主要发生在颅脑手术、外伤或体外置管的患儿，脑膜为局灶脓性改变，临床以神志改变和局灶神经功能障碍多见，首次脑脊液中位白细胞数为×/L；血流感染途径脑膜炎则迁徙病灶多，血培养阳性可高达80%，部分伴心内膜炎或骨髓炎[9,10]。（5）李斯特杆菌脑膜炎容易累及脑实质（84%），引起失语症、肢体活动障碍和面瘫，尤其注意脑干脑炎（17%），首次脑脊液中位白细胞数为×/L[11]。（6）鲍曼不动杆菌脑膜炎是术后院内感染BM最常见的革兰阴性菌，多药耐药，尤其耐碳青霉烯类，容易累及脑室管膜炎，首次脑脊液中位白细胞数为×/L[12]。

2．病原与后遗症相关：

BM后遗症主要是神经功能异常，如运动障碍、智力障碍、听力损害、颅神经麻痹、癫痫等，出院时仍存在则提示远期预后不良。脑脊液糖显著减低与并发症和后遗症相关，蛋白mg/L与脑梗死、脑积水和脑脊液回吸收障碍相关[5,7,11]。肺炎链球菌脑膜炎后遗症发生率高达25%~50%[4,5]。大肠杆菌等阴性菌引起脑室管膜炎时，后遗症多且严重[8]；无乳链球菌脑膜炎后遗症与脑梗死位置有关[6,7]。李斯特杆菌脑膜炎后遗症主要是运动障碍和颅神经损伤[11]。

3．病原与病死率相关：

BM病死率高，为5%~15%，死亡原因包括急性呼吸衰竭、脓毒症休克、昏迷和脑疝等[4,5,6]。大肠埃希菌脑膜炎死亡高危因素是早产儿和脑脊液显著低糖（脑脊液糖/血糖0.1）[13]。血培养阳性或使用激素的李斯特杆菌脑膜炎死亡风险高[11]。院内获得BM或脑室管膜炎，80%为葡萄球菌或革兰阴性杆菌引起，预后差，生活不能自理、持续植物状态和死亡共占一半以上[14]。

三、BM病原的临床评估思路

根据患儿情况和细菌进入颅脑的途径等评估和明确BM病原：（1）患儿对某种病原细菌的易感因素，如年龄、感染环境、免疫状态、颅脑外伤或手术后或颅脑置管外口位置评估病原菌；（2）从前驱感染灶评估病原菌；（3）从常见病原菌BM的临床特征、颅脑影像学检查和首次脑脊液白细胞数推断病原菌；（4）颅内外无菌体液病原学检测，包括涂片、培养、抗原抗体及核酸检测等明确病原。

四、病原菌与抗菌药物选择及疗程

1．抗菌药物选择：

选择敏感、血脑屏障通过良好的杀菌性药物，避免选择中度敏感和抑菌药物。经恰当治疗效果不佳，除耐药外，早期需考虑并发症，治疗后期需考虑炎症减轻降低血脑屏障通透性而影响疗效。复方磺胺甲噁唑、利福平的通透性好，是敏感菌致难治BM后期良好的辅助抗菌药物，单用易耐药；部分抗菌药物增加剂量、缩短给药间隔和延长输注时间可提高疗效。

2．院内感染、外伤或术后BM抗菌药物选择：

颅脑术后脑膜或脑室感染应拔除已感染的分流管，改脑室外引流；重新置管要求脑脊液或脑室液培养多次阴性、常规和生化正常[15]。（1）经验治疗为万古霉素+抗假单胞菌的β-内酰胺类抗菌药物（如头孢吡肟、头孢他啶、美罗培南），β-内酰胺类抗菌药物的选择依据当地病原学分布和细菌耐药情况。对β-内酰胺类抗菌药物过敏，可改选美罗培南、氨曲南或左氧氟沙星覆盖革兰阴性菌[15]。（2）目标治疗凝固酶阴性葡萄球菌脑膜炎抗菌药物和疗程同金黄色葡萄球菌的推荐。革兰阴性条件致病菌BM的抗菌药物治疗方案见表2[15]。

表2革兰阴性条件致病菌脑膜炎的抗菌药物治疗方案[15]

3．鞘内或脑室内注射：

院内获得BM和（或）脑室管膜炎，主要是耐碳青霉烯类革兰阴性菌，静脉给药疗效差时，根据药敏可考虑鞘内或脑室内注射，如庆大霉素，多黏菌素B。脑室或鞘内注射的剂量和间隔见药物说明书。对于脑脊液引流患儿，可根据引流量调整给药剂量和间隔，使脑脊液药物浓度为病原菌最低抑菌浓度的10~20倍[15]。由于颅压较高、渗透压梯度、药物浓度弥散不均匀、可引起化学性炎症导致粘连等因素，腰椎穿刺鞘内注射要谨慎采取。青霉素和头孢菌素由于神经毒性禁止鞘内注射和（或）脑室内注射。

4．不同病原BM的疗程差异大：

若治疗过程顺利、无并发症发生，BM疗程为1~3周，不同病原的疗程差异大，不建议短疗程。复杂性BM疗程需延长。除病原外，影响疗程的因素还有患儿存在BM高危因素、临床疗效不佳、细菌耐药、治疗24~48h复查脑脊液培养阳性、早期应用激素和并发症。

5．病原菌与BM的停药标准：

脑膜、脑脊液和脑室液中病原完全清除是理想的停药指征，需从临床和细菌学对治疗的反应进行判断。早期疗效好，抗菌治疗3d内热退，病情无反复和并发症，复查脑脊液培养阴性，疗程结束可停药[16]。复发主要原因是结构畸形、免疫抑制或缺陷及临近慢性感染[17]。

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