神经危重症中的严重感染

翻译：方杰编辑：李沂玮

目的：神经危重症严重感染的最新进展

进展：我们对过去几年的文献进行了深入的回顾，以总结在神经危重症，包括中枢神经系统(CNS)感染，包括脑膜炎和脑炎的诊断和治疗严重感染的要点。

总结：急性脑损伤引发炎症反应，涉及先天性免疫和获得性免疫之间的复杂相互作用，其中可能涉及几个因素，如年龄、遗传易感性、损伤程度和机制、全身性和继发性损伤以及干预。神经系统感染是继发性脑损伤的主要原因。反复且顽固性发热是所有神经危重症患者的共同特征。

关键词：神经系统、脓毒症、创伤、呼吸机相关性肺炎、脑室炎

引言

虽然医疗相关感染(HAI)只占所有住院患者中的约3%，但与ICU相关感染率相关性可达到20%，在神经重症监护病房(Neo-ICU)中，感染并发症的发生率可能高达30%。年的一项关于ICU感染患病率的大规模国际研究发现，3.9%的重症监护患者被归类为患有活动性中枢神经系统感染。即使有适当的ICU治疗，结果也可能很差，死亡率和神经系统后遗症的发生率都很高。

急性细菌性脑膜炎

急性细菌性脑膜炎是由细菌感染引起的发生在脑膜的炎症，尤其累及到蛛网膜和软脑膜。线粒体功能障碍是严重感染的一个突出的病理生理特征。炎症不仅局限于脑膜，还可能影响脑实质(脑膜脑炎)和/或脑室(脑室炎)，在一些晚期病例中可能会累及脊髓。

急性细菌性脑膜炎的流行病学随着时间和地理位置的不同而变化。以前细菌性脑膜炎主要由三种细菌引起。许多欧洲国家成功实施了针对b型流感嗜血杆菌的疫苗接种计划，这使得其相关脑膜炎的数量大幅减少，针对不同血清群的肺炎球菌和脑膜炎球菌结合疫苗也降低了它们的总体疾病发生率。

同时，肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟菌的耐药性也在增加，这对抗菌药的选择有一定的意义。成人急性社区获得性细菌性脑膜炎最常见的致病微生物是肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌和单核细胞增多性李斯特菌。李斯特菌感染在60岁以上的人群中更为常见，而有脾切除术、艾滋病病毒、酗酒和慢性肾脏或肝脏疾病基础的人群易患肺炎球菌脑膜炎。

急性细菌性脑膜炎的处理需迅速识别并开始治疗。几项研究已经表明，延迟抗菌治疗会增加死亡率，且明确病因是延误治疗的主要原因。最近一项针对名社区获得性细菌性脑膜炎患者的观察性研究显示，抗生素使用延迟(入院前6小时以上)的住院死亡率调整风险比为1.1/小时。因此，应该毫不拖延地给予抗菌治疗，并在选择时考虑到抗菌素耐药的可能性。大多数指南建议经验性静脉注射第三代头孢菌素，如头孢噻肟或头孢曲松，建议在可能对头孢菌素产生耐药性的情况下使用万古霉素作为经验性治疗。对于50岁以上的患者，添加氨苄青霉素或阿莫西林来覆盖单核细胞增多性李斯特菌。

与社区获得性脑膜炎相比，术后脑膜炎的治疗涉及了不同的经验性抗菌药，包括需氧革兰氏阴性杆菌(包括假单胞菌)、金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌，如万古霉素与头孢吡肟、头孢他啶或美罗培南，还应考虑局部耐药。凝固酶阴性葡萄球菌或痤疮丙酸杆菌感染的治疗时间通常为10-14天，革兰氏阴性杆菌感染的治疗时间通常为21天，如果可行，应拔除任何与中枢神经系统潜在感染相关的引流管。

年Cochrane对糖皮质激素在细菌性脑膜炎中应用的综述(包括25项随机对照试验(RCT))，结果显示显示了其有效性，并且可减少听力损失和短期神经后遗症，而不会总体降低死亡率。基于大多数与地塞米松有关的研究结果，建议在第一次注射抗生素的同时或之前使用地塞米松(0.6mg/kg/d)。其他辅助治疗的证据不足，没有足够的证据支持预防性抗癫痫治疗或解热镇痛药的作用。细菌性脑膜炎患者的重症监护管理还包括必要的器官支持，例如，当患者出现脓毒症并多器官衰竭。与脑膜炎球菌脑膜炎相比，肺炎球菌脑膜炎的死亡率(30%：7%)、癫痫发作(24%：5%)和局灶性神经功能缺陷(65%比33%)要高得多。一项对细菌性脑膜炎成年幸存者的随访研究发现，肺炎球菌脑膜炎和脑膜炎双球菌脑膜菌感染的长期认知损害率相似。

脑炎

脑炎的定义是发生于大脑的炎症。主要分为感染性或自身免疫性炎症。然而，有时也可能与能够引发自身免疫性脑炎的病毒感染重叠。即使对脑脊液(CSF)进行病毒和自身免疫病因检测，也可能有高达37%的患者找不到病因。感染性脑炎是进入ICU的常见原因，每年发病率为1.5-7例/10万人。病理生理变化包括神经元、胶质细胞和室管膜细胞的正常生理功能被破坏而脑膜完好。最常见的原因是病毒，单纯疱疹病毒1型(HSV-1)占感染的65%。其他原因包括HSV-2，免疫受损患者中的水痘带状疱疹病毒(VZV)或巨细胞病毒(CMV)，更常见于儿童的爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)，肠道病毒(儿童常见)，登革热，寨卡和西尼罗河病毒。治疗方案支持经验性使用阿昔洛韦10mg/kg，在怀疑为单纯疱疹病毒性脑炎时应每天三次。早期识别癫痫发作和使用抗癫痫药物是很重要的。对45例单纯疱疹病毒性脑炎患者的预后进行回顾性研究发现，年龄较大、出现昏迷、延迟服用阿昔洛韦以及脑部MRI显示扩散受限是预后较差的预测因素。

在过去的10年里，人们对自身免疫性脑炎的认识越来越深入，它们的发病率和流行率与病毒性脑炎大致相似。最常见的自身免疫性脑炎是抗N-甲基-D-天冬氨酸(抗NMDA)受体脑炎，于年首次描述，由抗体引起，抗体作用于神经元组织。脑炎类别之间的区别很重要，因为治疗方法不同，参见表1和表2。

导管相关感染/院内获得性感染

院内相关脑室炎-脑膜炎(HAVM)与脑室造口引流和内部脑脊液(CSF)分流有关。目前尚缺乏多中心前瞻性对照试验，也没有定义描述HAVM。此外，原发性神经外科疾病对脑脊液分流也有潜在的混杂影响。因此，HAVM的明确诊断仍然具有挑战性。

HAVM最常被引用的标准为CDC/NHSN（见表3），然而，它并没有排除污染或定植的可能，因此没有被广泛使用。目前还没有单一的标准或生物标志物来可靠的诊断或排除与室外引流(EVD)相关的脑室炎-脑膜炎。脑脊液培养被认为是诊断感染的金标准。在使用抗生素前，70-85%的病例呈阳性。然而，脑脊液染色阴性并不能排除感染的存在，特别是在以前使用过抗菌药物的情况下。

在儿科人群中，只有三个患者因素被确定与首次脑脊液分流感染相关：低龄、介入性分流手术和分流手术次数。最近在英国和爱尔兰对埃博拉相关感染(ERI)进行的一项前瞻性多中心研究中确定的其他因素显示，与每周取样相比，每天或交替采集脑脊液样本会增加风险，导管滞留时间超过8天发生ERI的风险是7天或更短时间内拔除导管的两倍以上(OR/2.54）。

在该领域最近发表的前瞻性研究中，脑室外引流(EVD)的HAVM发生率大致相似，从9.3%到12%不等。然而，用于诊断HAVM的标准在所有三项研究中都不同，只有一项使用了CDC/NHSN的定义。这三项前瞻性研究的数据与23项研究的综合回顾性分析得出的8.8%的数据相似。但在一项研究中，根据所用定义的不同，发病率从22%到94%不等。

在脑室-腹腔分流术(VPS)中，儿童HAVM的报告发病率为5%-18%。在最近一项对接受脑脊液分流手术的儿童进行的回顾性单中心病例对照研究中，年感染率为4.2%，从置入到感染的中位时间为19天。分流感染的危险因素是年龄小于5岁和接受过两次或两次以上分流术的儿童。在55.7%的脑脊液培养阳性病例中发现革兰氏阳性菌，主要是凝固酶阴性葡萄球菌和金黄色葡萄球菌。在最近的一项多中心儿童回顾性研究中，确定了分流术后VPS感染的中位时间为2个月，致病菌同样为凝固酶阴性葡萄球菌和金黄色葡萄球菌，占了52.6%。

在一项对名接受VPS手术治疗脑积水的患者进行的单中心回顾性研究中，报告的成人感染率为5.1%。在这项研究中确定的VPS感染的危险因素是年龄大于60岁，糖尿病，皮肤感染，虚弱和改良术式。64%的分离株以革兰氏阳性菌为主。BASICS试验报告VPS感染率在2%至6%之间，具体取决于所使用的分流类型。在感染病例中，80.5%的分离株检出革兰氏阳性菌。在开颅/开颅和钻孔手术中，在一项大型(n=)单中心前瞻性研究中，PCNSI(根据CDC标准定义为脑室炎/脑膜炎、颅内脓肿或积脓)为葡萄球菌属时，术后中枢神经系统感染的发生率为63.6%。最近的另一项关于开颅术后手术部位感染的前瞻性单部位研究(SSI-CRAN)，再次使用了来自西班牙的CDC标准，对名患者进行了开颅手术，术后监测期为1年，发现发病率为15.3%。最常见的病原菌是革兰氏阳性菌、痤疮皮肤菌(23.1%)和表皮葡萄球菌(23.1%)，阴沟肠杆菌是最常见的革兰氏阴性菌。开颅术后发生手术部位感染（SSI-cran）的中位时间为39天。在另一项大型(名)单中心前瞻性研究中，SSI的发生率为2.4%，平均诊断时间为53天。

关于脑室腹膜分流术，大型基础研究(例)、多中心(21例)、平行、单盲、随机对照试验的结果支持在首次脑室腹膜分流术的患者中使用分流术。与所有年龄段的标准分流术相比，感染明显减少(2%比6%)，而且被发现是经济的。在EVD-HAVM中，最常见的分离株是革兰氏阳性菌，如约70%的病例为表皮葡萄球菌，其次是金黄色葡萄球菌；痤疮球菌也很常见。不动杆菌属和假单胞菌，是最常见的革兰氏阴性菌。在开颅手术后，院内革兰氏阴性脑膜炎感染越来越普遍。在以色列最近的一项前瞻性观察研究中，革兰氏阴性菌占分离株的70.5%。

EVD和VPS的感染治疗包括选择合适的抗菌药，再加上移除感染的分流管和插入临时的EVD，直到脑脊液培养阴性。推荐万古霉素联合抗铜绿假单胞菌β-内酰胺类药物作为HAVM的经验性治疗，经验性β-内酰胺类药物的选择应根据当地体外药敏或耐药情况。对于不动杆菌引起的感染，推荐使用美罗培南。任何怀疑受感染的导管或外部器材(引流管、分流管、鞘内泵、脑深部刺激器)应及时取出或拔除。

对于使用全身抗菌药物治疗效果不佳的HAVM，应考虑脑室内抗菌治疗。脑室内抗菌药物不应常规用于脑膜炎或脑膜脑炎的治疗。除粘菌素外，所有其他类别的抗菌药都不能在脑室内使用。脑室给药结合全身抗菌药治疗可以挽救多重耐药(MDR)中枢神经系统感染患者的生命。

呼吸机相关下呼吸道感染

呼吸机相关性下呼吸道感染(VA-LRTI)、呼吸机相关性肺炎(VAP)或气管支气管炎(VAT)是ICU医院感染的主要原因。最近的一项研究发现，VA-LRTI更多地发生在没有心血管衰竭的患者中，而在这些患者中，适当的抗生素治疗只会给那些有VAP的患者带来生存益处。神经ICU的一个关键问题是，是否应该给有神经系统问题的昏迷患者使用预防性抗生素。研究发现，院外心脏骤停后进行为期2天的抗生素治疗，早期呼吸机相关肺炎的发生率低于安慰剂。在接受开颅手术的患者中，几乎一半的患者将至少发生一次感染，肺炎是最常见的情况。最近，美国外科医师学会国家外科质量改进计划数据库的一项分析发现，开颅手术后肺炎的几个新的危险因素包括男性和低BMI。

导管相关血流感染

神经危重病患者有导管相关性血流感染(CRBSI)的风险，因为他们通常留置多根导管且ICU住院时间长。尽管如此，我们关于CRBSI的大部分数据来自于对普通ICU人群的研究，而专门针对神经ICU中这些感染的研究还很缺乏。最近在一家神经重症监护病房对人类免疫缺陷病毒进行的一项为期6年的单中心前瞻性队列研究发现，中心导管相关血流感染的发病率为每个设备日0.6例。这比VAP18.4、导管相关尿路感染(UTI)或脑室造口设备相关感染(4.0)的发病率(每个设备日)低得多，这表明与其他设备相关感染相比，由中心导管引起的血流感染是导致神经ICU患者HAI的相对罕见的原因。不管是哪一类患者，CRBSI的成功治疗依赖于及时诊断、尽早识别病原体、正确选择抗菌药和及时取出污染导管。

未来展望和生物标记物的使用

HAP和UTI是神经危重病患者中最常见的感染。神经ICU患者特别容易合并HAP，因为存在某些危险因素，包括吞咽困难和反复误吸。同样，脑或脊髓神经损伤后的长时间导尿需要增加了发生尿路感染的可能性。另一方面，尿路感染的诊断必须仔细考虑，因为不必要的尿培养、无症状菌尿的过度诊断和抗生素的过度使用是很常见的。

急性脑损伤引发炎症反应，涉及先天性免疫和获得性免疫之间的复杂相互作用，其中可能涉及几个因素，如年龄、遗传易感性、损伤程度和机制、全身和继发性损伤以及治疗干预。神经炎症是继发性损伤的主要因素。创伤性脑损伤(TBI)早期高负荷可能预示着较差的预后。

生物标志物的使用可以帮助确定发烧是否有感染性因素，并有助于抗菌药物的管理。例如，ICU入院时血清降钙素原(PCT)水平的升高表明败血症并发症的风险增加，而在ICU期间PCT医院感染的早期诊断中发挥重要作用。

结论

反复且顽固性发热是所有神经危重病患者的共同特征。发热既可能是由神经急症而引起，也可能是由于存在活动性感染，而且通常很难区分这两种病因。