华山感染动态强化抗结核治疗可以提高

结核性脑膜炎虽然仅占到结核感染的1%左右，但作为结核感染最为严重的类型，其死亡率高达30%以上。由于血脑屏障的存在，重要抗痨药物利福平在目前指南推荐剂量下常不能达到有效的脑脊液浓度，因此提高利福平的剂量以及联合血脑屏障通透性较好的喹诺酮类药物被寄予厚望。

然而，近期发表于新英格兰医学杂志的一项多中心、随机、双盲、对照临床试验结果显示：在标准治疗方案基础上提高利福平剂量并且联合左氧氟沙星并不能提高成人结核性脑膜炎生存率。

医院开展，共纳入名临床诊断结核性脑膜炎患者（包含HIV感染者和非HIV感染者），入选者被随机分入标准治疗组（人）和强化治疗组（人）。标准治疗组接受9个月的口服标准治疗方案（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇强化治疗3个月后，异烟肼、利福平维持治疗6个月），其中利福平剂量为10mg/kg/d；强化治疗组在标准方案外，治疗前8周将利福平剂量增加至15mg/kg/d联合左氧氟沙星20mg/kg/d。所有患者均加用地塞米松，并根据改良的MRC分级（基于Glasgow评分和局灶神经系统体征，I级最轻，III级最重）计算患者地塞米松。MRCII或III级：静脉用4周，剂量每周递减，依次为0.4-0.3-0.2-0.1mg/kg/d+口服4周，剂量依次为4-3-2-1mg；MRCI级：静脉用2周，剂量每周递减，依次为0.3-0.2mg/kg/d+口服4周，剂量依次为0.1mg/kg/d-3-2-1mg/d）。主要研究终点为9个月的生存率，次要终点为9个月的致残率及药物不良反应。

图1标准治疗组（黑实线）及强化治疗组（灰虚线）总生存率的Kaplan–Meier生存曲线

结果显示，经过9个月的随访，强化治疗组和标准治疗组分别有人和人死亡，总体生存率没有显著差异（HR=0.94;95%可信区间0.73to1.22;P=0.66）。致残率及导致治疗中断的不良反应比例上也没有显著差异。

这一结果与年发表于TheLancetInfectiousDiseases的一项开放标签II期临床试验研究结果完全不同。

该研究纳入60名印尼临床诊断结核性脑膜炎患者，标准组口服利福平mg（相当于10mg/kg/d），试验组最初14天使用静脉mg利福平的高剂量组，两组同时使用地塞米松，剂量与前一项研究相同。试验组脑脊液利福平浓度及6个月生存率均显著提高，且副反应没有明显增加。

图2标准口服利福平组（绿色）和静脉高剂量利福平组（紫色）生存曲线

为什么这两项关于高剂量利福平治疗结核性脑膜炎的临床试验结论不一致呢？

对比两项研究我们发现：

首先，口服15mg/kg/d的利福平也许还不够高。虽然目前还没有公布药代动力学数据，但根据目前登记的临床研究资料，利福平口服mg/d(相当于20mg/kg/d)仍不能达到静脉mg/d的血药浓度或脑脊液药物水平。

其次，两个研究患者病情严重程度不同。口服高剂量利福平联合左氧氟沙星的研究中，病情更重的MRCII期和III期患者占61.1%，而静脉高剂量利福平研究中MRCII级和III级患者占93%。因此不排除高剂量利福平在重症患者治疗中更具有优势的可能。

总之，作为目前结核性脑膜炎大规模的临床研究之一，从循证医学的角度该研究具有很高的证据级别。令人意外甚至矛盾的临床研究结果说明结核性脑膜炎的治疗研究还有很长的路要走。

参考文献：

1.Heemskerk,A.D.,etal.,IntensifiedAntituberculosisTherapyinAdultswithTuberculousMeningitis.NEnglJMed,.(2):-34.

2.Ruslami,R.,etal.,Intensifiedregimencontainingrifampicinandmoxifloxacinfortuberculousmeningitis:anopen-label,randomisedcontrolledphase2trial.LancetInfectDis,.13(1):-35.

作者：周晛

编辑：阮巧玲

审核：张舒

专家审阅：张文宏

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