结核病概述

结核病(tuberculosis)是由结核分枝杆菌引起的慢性感染性疾病。全身各个脏器均可受累,但以肺结核最常见。近年来,结核病的发病率有上升趋势。多药耐药性结核分枝杆菌菌株(MDR-TB)的产生已成为防治结核病的严重问题。

病因

结核分枝杆菌属于分枝杆菌属，具抗酸性，为箭氧菌,革兰染色阳性,抗酸染色呈红色。分裂繁殖缓慢,在固体培养基上需4-6周才出现菌落。结核分枝杆菌可分为4型:人型、牛型、鸟型和鼠型.对人类致病的主要为人型和牛型.其中人型是人类结核病的主要病原体。

流行病学

1.传染源开放性肺结核患者是主要的传染源，正规化疗2-4周后,随着痰菌排量减少而传染性降低。

2.传播途径呼吸道为主要传染途径,小儿吸入带结核分枝杆菌的飞沫或尘埃后即可引起感染形成肺部原发病灶。少数经消化道传染者，产生咽部或肠道原发病灶;经皮肤或胎盘传染者少见。

3.易感人群生活贫困居住拥挤、营养不良、社会经济落后等是人群结核病高发的原因。新生儿对结核分枝杆菌非常易感。儿童发病与否主要取决于:

(1)结核分枝杆菌的毒力及数量。

(2)机体抵抗力的强弱:患麻疹、百日咳及白血病淋巴瘤或艾滋病等小儿免疫功能受抑制和接受免疫抑制剂治疗者尤其好发结核病。

(3)遗传因素:与本病的发生有一定关系。单卵双胎儿结核病的一致性明显高于双卵双胎儿;亚洲人种(主要为菲律宾)发病率最高，白种人最低;身材瘦长者较矮胖者易感。另外,经研究发现组织相容性抗原(HLA).与结核病密切相关.特别是有HLABW35抗原者发生结核病的危险性比一般小儿高7倍。

发病机制

小儿初次接触结核分枝杆菌后是否发展为结核病,主要与机体的免疫力，细菌的毒力和数量有关,尤其与细胞免疫力强弱相关。机体在感染结核分枝杆菌后,在产生免疫力的同时,也产生变态反应，均为致敏T细胞介导，是同一细胞免疫过程的两种不同表现。

1.细胞介导的免疫反应巨噬细胞吞噬和消化结核分枝杆菌,并将特异性抗原传递给辅助T林巴细胞(CD4*细胞,巨噬细胞(主要为树突状细胞)分泌IL-12,诱导CD4*细胞向TH1细胞极化，分泌和释放IFN-γ。IFN_γ增强细胞毒性T淋巴细胞(CTL、CD8*细胞)和自然杀伤(NK)细胞的活性。上述细胞免疫反应可最终消灭结核分枝杆菌,但亦可导致宿主细胞和组织破坏。当细胞免疫反应不足以杀灭结核分枝杆菌时，结核分枝杆菌尚可通过巨噬细胞经淋巴管扩散到淋巴结。

2.迟发型变态反应是宿主对结核分枝杆菌及其产物的超常免疫反应,亦由T细胞介导，以巨噬细胞为效应细胞。由于迟发型变态反应的直接和间接作用,引起细胞坏死及干酪样改变,甚至形成空洞。

感染结核分枝杆菌后机体可获得免疫力，90%可终生不发病;5%因免疫力低下当即发病，即为原发性肺结核。另5%仅于日后机体免疫力降低时才发病,称为继发性肺结核，是成人肺结核的主要类型。初染结核分枝杆菌,除潜匿于胸部淋巴结外,亦可随感染初期菌血症转到其他脏器.并长期潜伏，成为肺外结核发病的来源。

诊断

力求早期诊断。包括发现病灶，确定其性质范围和是否排菌,并确定其是否活动,以作为预防和治疗的根据。

1.病史

(1)中毒症状:有无长期低热、轻咳、盗汗乏力、食欲减退、消瘦等。

(2)结核病接触史:应特别注意家庭病史.肯定的开放性结核病接触史对诊断有重要意义，年龄越小，意义越大。

(3)接种史:接种卡介苗可以提高对结核病的抵抗力.应仔细检查患儿左上臂有无卡介苗接种后的瘢痕。

(4)有无急性传染病史:特别是麻疹、百日咳等可使机体免疫功能暂时降低,致使体内隐伏的结核病灶活动,恶化.或成为感染结核病的诱因。

(5)有无结核过敏表现:如结节性红斑、疱疹性结膜炎等。

2.结核菌素试验

(1)结核菌素试验:小儿受结核分枝杆菌感染4-8周后结核菌素试验即呈阳性反应。结核菌素试验属于迟发型变态反应。硬结平均直径不足5mm为阴性,5~9mm为阳性(+),10-19mm为中度阳性(++),≥20mm为强阳性(+++),局部除硬结外,还有水肿、破溃、淋巴管炎及双圈反应等为极强阳性(++++)。

若患儿结核变态反应强烈，如患庖疹性结膜炎、结节性红斑或一过性多发性结核过敏性关节炎等宜用1个结核菌素单位的PPD试验，以防局部的过度反应及可能的病灶反应。

(2)临床意义

1)阳性反应见于:

①接种卡介苗后;

②年长儿无明显临床症状,仅呈一般阳性反应.表示曾感染过结核分枝杆菌;

③婴幼儿,尤其是术接种卡介苗者,阳性反应多表示体内有新的结核病灶，年龄越小，活动性结核可能性越大;

④强阳性反应者,表示体内有活动性结核病;

⑤由阴性反应转为阳性反应，或反应强度由原来小于10mm增至大于10mm,且增幅超过6mm时,表示新近有感染。

接种卡介苗后与自然感染阳性反应的主要区别见表10-4。此外,非结核分枝杆菌感染也可致PPD皮试阳性。

2)阴性反应见于:

①未感染过结核分枝杆菌。

②结核迟发型变态反应前期(初次感染后4~8周内)。

③假阴性反应,由于机体免疫功能低下或受抑制所致,如部分危重结核病;急性传染病,如麻疹、水痘、风疹、百日咳等;体质极度衰弱,如重度营养不良、重度脱水.重度水肿等，应用糖皮质激索或其他免疫抑制剂治疗时;原发或继发免疫缺陷病。

④技术误差或结核菌素失效。

3.实验室检查

(1)结核分枝杆菌检查:从痰液，胃液(婴幼儿可抽取空腹胃液)、脑脊液、浆膜腔液中找到结核分枝杆菌是重要的确诊手段。

(2)免疫学诊断及分子生物学诊断

1)酶联免疫吸附试验(ELISA):用于检测结核病患者的血清、浆膜腔液、脑脊液等的抗结核分枝杆菌抗体。

2)分子生物学方法;如核酸杂交聚合酶链反应(PCR)能快速检测标本中结核分枝杆菌核酸物质。

(3)血沉:多增快,反映结核病的活动性。

4.结核病的影像学诊断

(1)X线:除正前后位胸片外,同时应摄侧位片。可检出结核病的病灶范围、性质类型、活动或进展情况。重复检查有助于结核与非结核疾患的鉴别，亦可观察治疗效果。

(2)CT:胸部CT对肺结核的诊断及鉴别诊断很有意义,有利于发现隐蔽区病灶。特别是高分辨薄切CT,可显示早期(2周内)粟粒性肺结核,≥4mm的肺纵隔淋巴结。淋巴结的钙化显示率也高于X线。

5.其他辅助检查

(1)纤维支气管镜检查有助于支气管内膜结核及支气管淋巴结结核的诊断。

(2)周围淋巴结穿刺液涂片检查:可发现特异性结核改变,如结核结节或干酪样坏死,有助于结核病的诊断和鉴别诊断。

(3)肺穿刺活体组织检查或胸腔镜取肺活体组织检查:病理和病原学检查，对特殊疑难病例确诊有帮助。

治疗

1.一般治疗注意营养，选用富含蛋白质和维生素的食物。有明显结核中毒症状及高度衰弱者应卧床休息。居住环境应阳光充足,空气流通。避免传染麻疹、百日咳等疾病。一般原发型结核病可在门诊治疗,但要填报疫情，治疗过程中应定期复查随诊。

2.抗结核药物治疗目的是:

①杀灭病灶中的结核分枝杆菌;

②防止血行播散。

治疗原则为:

①早期治疗;

②适宜剂量;

③联合用药

④规律用药;

⑤坚持全程;

⑥分段治疗。

(1)目前常用的抗结核药物可分为两类:

1)杀菌药物:

①全杀菌药:如异烟肼(INH)和利福平(RFP);

②半杀菌药:如链霉素(SM)和吡嗪酰胺(PZA)。

2)抑菌药物:常用者有乙胺丁醇(ELB)及乙硫异烟胺(ETH)。

(2)针对耐药菌株的几种新型抗结核药物:.

1)老药的复合剂型:如利福平和异烟肼合剂(rifamate)(内含RFPmg和INHmg);利福平+吡嗪酰胺+异烟肼合剂(卫非特,ifater)(内含RFPPZA.INH)等。

2)老药的衍生物:如利福喷丁。

3)新的化学制剂:如帕司烟肼(力排肺疾,Dipasic)。

(3)抗结核药的使用:见表10-5。

(4)抗结核治疗方案

1)标准疗法:一般用于无明显自觉症状的原发型肺结核。每日服用INH、RFP和(或)EMB，疗程9-12个月。

2)两阶段疗法:用于活动性原发型肺结核，急性粟粒性结核病及结核性脑膜炎。

①强化治疗阶段;联用3~4种杀菌药物。目的在于迅速杀灭敏感菌及生长繁殖活跃的细菌与代谢低下的细菌，防止或减少耐药菌株的产生,为化疗的关键阶段。在长程化疗时，此阶段一般需3~4个月:短程化疗时此阶段一般为2个月。

②巩固治疗阶段:联用2种抗结核药物,目的在于杀灭持续存在的细菌以巩固疗效,防止复发。在长程化疗时.此阶段可长达12-18个月;短程化疗时,此阶段一般为4个月。

3)短程疗法:为结核病现代疗法的重大进展.直接监督下服药与短程化疗是世界卫生组织(WHO)治愈结核病患者的重要策略。短程化疗的作用机制是快速杀灭机体内处于不同繁殖速度的细胞内、外的结核分枝杆菌.使痰菌早期转阴并持久阴性,且病变吸收消散快,远期复发少。可选用以下几种6~9个月短程化疗方案:

①2HRZ/4HR(数字为月数,以下同);

②2SHRZ/4HR;

③2EHRZ/4HR。若无PZA,则将疗程延长至9个月。

预防

1.控制传染源结核分枝杆菌涂片阳性患者是小儿结核病的主要传染源，早期发现及合理治疗结核分枝杆菌涂片阳性患者,是预防小儿结核病的根本措施。

2.普及卡介苗接种卡介苗接种是预防小儿结核病的有效措施。目前我国计划免疫要求在全国城乡普及新生儿卡介苗接种。

下列情况禁止接种卡介苗:

①先天性胸腺发育不全症或严重联合免疫缺陷病患者，

②急性传染病恢复期;

③注射局部有湿疹或患全身性皮肤病;

④结核菌素试验阳性。

3.预防性抗结核治疗

(1)目的:

①预防儿童活动性肺结核;

②预防肺外结核病发生;

③预防青春期结核病复燃。

(2)适应证:

①密切接触家庭内开放性肺结核者;

②3岁以下婴幼儿未接种卡介苗而结核菌素试验阳性者;

③结核菌素试验新近由阴性转为阳性者;

④结核菌素试验阳性伴结核中毒症状者;

⑤结核菌素试验阳性,新患麻疹或百日咳小儿;

⑥结核菌素试验阳性小儿需较长期使用糖皮质激素或其他免疫抑制剂者。

(3)方法:INH每日10mg/kg(≤mg/d),疗程6-9个月;或INH每日10mg/kg(≤mg/d)联合RFP每日10mg/kg(≤30mng/d),疗程3个月。