综合性医院如何应对结核病防治的新挑战

　

程齐检上海交通大医院北院呼吸科副主任、硕士生导师;中华医学会呼吸病学分会第九届委员会感染学组委员;中国医师协会呼吸医师分会中青年医师工作委员会委员;上海医学会结核病学专业委员会委员;上海呼吸病学会控烟学组副组长;临床肺科杂志编委（-），常务编委（-）。

医院如何应对结核病防治的新挑战

程齐俭

[上海交医院（北院）呼吸科，上海]

《诊断学理论与实践》年（第14卷）第5期

结核病是伴随人类数千年古老的疾病。我国是全球结核病高负担国家之一，自20世纪90年代以来，我国积极实施了全程督导短程化学治疗（directlyobservedtreatment+shortcourse,DOTS）的策略，并构建了卓有成效的治疗管理模式。我国的涂片阳性肺结核患病率在20年间（年至年）下降了65%，而年至年全国的肺结核新发病数及死亡率继续逐年下降。但全国第五次结核病流行病学抽样调查显示，我国结核病特别是耐药结核病负担仍很严重，耐多药率达6.8％。为进一步提高结核病的诊治水平，遂提出了疾病预防控制中心和(或)结核病防治机构(简称“结防机构”)、医院、基层卫生服务机构各司其职，共同开展结核病防治的“三位一体”新型结核病防治工作模式，通过机构间的有效合作，调动更多医疗机构参与结核病防治规划的实施。

年我国第四次流调显示，痰涂片阳性的患者中通过“因症就诊”发现者占94.6%，有症状的患者中首医院就医时确诊者高达91.2%。可见，医院处于肺结核防治工作的第一线。10年前,何权瀛教授就提出，应“医院在肺结核防治工作中的作用”，医院的医师应熟悉肺结核的临床表现，掌握确诊手段，以便筛查并确诊肺结核患者，尤其是处于早期、排菌的患者，然后及时将患者转诊给结核病防治机构。这是提高肺结核病防治水平的基础和关键。

随着临床诊断技术的突飞猛进及新的治疗手段的广泛应用，结核病的防控面临新挑战。不仅呼吸科和传染病科医师应具有很强的结核病防治意识，相关知识的普及和政策的宣传也应更广泛地渗入医院的多个专业。

继续做好肺结核的早期诊断及重视不典型肺结核的诊断

典型肺结核患者临床主要表现为咳嗽、咳痰3周以上，伴低热、盗汗、纳差等全身症状，或伴咯血、胸痛，甚至呼吸困难等呼吸系统症状；典型的胸部影像学表现是分布于肺上叶尖后段、下叶背段或后基底段，呈渗出、增殖、纤维、干酪坏死或钙化的多型态病灶，易合并空洞，可伴胸膜炎；痰结核菌阳性。

事实上,肺结核临床症状多样化且为非特异性。不典型肺结核包括体检发现的无症状患者、有症状但影像表现不典型者（如不明原因发热）、痰菌阴性者、免疫功能低下或伴有其他疾病的肺结核等。临床医师需对患者的临床表现进行综合分析，认真阅读胸部影像学资料，尽可能寻找病原学和病理学的证据，必要时可给予诊断性抗结核治疗。

对于免疫功能低下的患者，包括糖尿病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、皮肌炎，其症状迁延且常累及多系统，故并发肺结核的临床表现易被忽视，且影像学表现不同于单纯肺结核，如非结核好发部位、浸润性病灶、多肺内播散或急性血行播散性肺结核、多肺门及纵膈淋巴结肿大。糖尿病肺结核病灶多发生在非结核好发部位,表现为干酪性坏死与空洞样病变,病灶多呈支气管播散,而纤维增殖灶少见。系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、皮肌炎长期应用激素的肺结核患者则可表现为不均匀性粟粒状阴影。以上均应引起基础疾病主诊医师（如内分泌、风湿免疫科医生）在诊断、鉴别诊断上的高度重视，及时进行多学科会诊。重视肺外结核病的诊断及患者评估

除肺结核病以外，发生于全身各器官、各系统的结核病均属肺外结核病的范畴。绝大部分的肺外结核来源于肺结核，主要通过血行播散及淋巴循环传播，亦有通过结核病灶直接蔓延致病。我国的人类免疫缺陷病毒（humanImmunodeficiencyvirus,HIV）感染率及获得性免疫缺陷综合征发病率逐年增高，而器官移植（如肾移植）的开展及大剂量糖皮质激素等免疫抑制剂的使用等，也是促进血行播散性结核病的危险因素。

肺外结核占结核病的5%～30%，其中最多见的为骨关节结核，占肺外结核的19%，其次为淋巴结结核、浆膜腔结核(结核性脑膜炎、胸膜炎、腹膜炎、心包炎)、支气管结核、消化系统结核、泌尿生殖系统结核等，而口腔结核、咽喉结核、皮肤结核、骨髓结核、神经结核、肌肉健鞘结核则等相对少见。

肺外结核的诊断应根据疾病累及的局部体征或症状决定。有神经系统体征或症状的患者应进行神经影像学和腰椎穿刺检查；对于胸腔积液、心包积液或腹水患者，应取体液检测，并积极活检；有胃肠道、生殖泌尿道、骨关节或淋巴结症状的患者应进行受累部位的影像学检查；怀疑生殖泌尿道结核的患者应行尿液抗酸杆菌培养检测。

部分血行播散型肺外结核发病时症状隐匿，不典型。因此，大部分肺外结核需借助先进的检查手段并依靠病理检查最终确诊。各专科医师在诊断或鉴别诊断肺外结核的同时，需重视肺结核的诊断，重视对患者免疫状态或影响免疫状态的基础状况的评估管理。

活动性结核高危人群的发现及恰当管理

结核潜伏感染者的管理是降低结核病发病率的重要措施，因而日趋获得重视。年，世界卫生组织（WHO）颁布了《结核潜伏感染管理指南》，对结核潜伏感染者的筛查及预防治疗提出推荐意见。

潜伏结核感染指持续存在的对结核分枝杆菌抗原刺激的免疫应答状态,且临床上无活动性结核病的证据。目前没有直接检测结核菌感染的方法，绝大部分感染者无症状或体征，但具有进展为活动性结核病的风险。结核感染者一生中有5%～10%的可能发生活动结核，而免疫状态是其主要的决定因素。危险人群广泛涉及多专业学科，包括HIV感染者及开始抗肿瘤坏死因子治疗、透析治疗、准备器官移植或血液系统抑制、硅肺病等患者。

WHO建议，预防性治疗可预防潜伏感染进展为活动结核病，有效率达到60%～90%。可选择的预防治疗方案包括6个月异烟肼、9个月异烟肼、3个月每周利福平定联合异烟肼方案及3～4个月的利福平联合异烟肼方案等。但HIV感染者，应谨慎使用利福霉素类药物。对于患者是否预防性治疗的问题，需要平衡其疗效与安全性，包括患者是否能完成全程治疗、药物副反应（主要是肝毒性）、是否有条件督导治疗并评价病程。

有学者建议，行生物治疗之前，需评估结核分枝杆菌感染状态并监测感染的发生。对于结核分枝杆菌检测阳性者，只要已接受异烟肼或合理的抗痨治疗1个月，就可开始生物治疗。

我国的结核菌感染率高，医院的医师应强化活动性结核高危人群的概念，熟悉本专业范围内的危险因素，对于已暴露或可能暴露于危险因素的患者，注意结核潜伏感染的筛查。如进行抗TNF治疗前，首先询问结核相关症状（咳嗽、咯血、发热、夜间盗汗、体重下降、胸痛、气短、乏力），并予行影像学检查，如有异常则进一步明确。如胸部影像学未提示活动性病灶，WHO建议在结核病低发病率国家可行结核菌素皮试（tuberculinskintest，TST）或干扰素γ释放试验(interferongammareleaseassays,IGRAs)。TST皮试特异性差，且我国普遍接种BCG疫苗，所以不适用于我国的结核潜伏感染筛查。关于肺内钙化灶或肺门、纵膈淋巴结钙化，是否能作为潜伏感染的依据，并指导高危人群的预防性治疗，则值得进一步探讨。

合理运用各种技术手段，提高活动性结核病的早期诊断率

TST常用于诊断结核分枝杆菌感染，但特异度差且灵敏度低。对于免疫力受损或接受免疫抑制剂治疗的结核患者，其假阴性率增高，而粟粒性结核患者中结核菌素阴性较肺部或单独肺外受累的患者更常见，可高达68%。所以TST阳性有一定诊断价值，但阴性不能排除诊断。

组织、体液或感染病灶引流液的抗酸杆菌培养是确诊结核分枝杆菌感染的标准方法；而抗酸染色显微镜检查亦可支持结核分枝杆菌感染的诊断，尤其是见到微生物或干酪样肉芽肿时。痰涂片抗酸染色是临床常用的、简单、快速且经济的诊断方法，但灵敏度低。研究显示，痰送检率越高，报告菌阳率越高，医院的报告痰检率很低，最低仅为7％，最高也不足50％。对于不能排除肺结核的患者，应尽早进行痰检。在抗结核病治疗（包括具有抗结核活性的氟喹诺酮类、氨基糖苷类药或利奈唑胺等）前应连续痰检3次，少痰者予雾化导痰，并指导患者送检合格的痰标本，可提高阳性率。对于高度怀疑肺结核而痰检结果却为阴性的患者，应继续采取多种方法，如气管镜毛刷涂片、支气管肺泡灌洗甚至肺穿刺活组织检查等，以提高结核病的阳性检出率。疑诊血行播散型结核时，应尽可能采集多部位样本（痰、胃管引流液、胸水、腹水、尿）以检测抗酸杆菌。

为提高结核病的早期诊断率，近年来新型的检测技术不断应用于临床。结核菌快速培养技术如MGIT；分子生物学诊断技术，核酸扩增试验能够直接对痰液和支气管灌洗液进行快速检测，24h内出结果，包括实时荧光定量PCR，核酸恒温扩增检测技术等。WHO推荐XpertMTB／RIF用于结核病的诊断，用RNA恒温扩增实时荧光检测技术,可同时识别结核分枝杆菌和利福平耐药性，为涂片阴性肺结核的诊断提供了广阔的前景。但其仍存在一些问题，如微量的污染DNA经扩增后可使结果呈假阳性。因此，在应用此技术的同时，要加强实验室管理，严格规范操作，减少假阳性率。

新兴的结核病的免疫学诊断包括体液和细胞免疫学诊断，已广泛应用于临床的是IGRAs，包括结核感染T细胞斑点检测（（Tcellspottest.tuberculosisT-SPOT.TB）技术和酶联免疫斑点检测（enzyme-linkedimmunospotassay，ELISPOT）ELISPOT）技术。我国研究显示，T-SPOT.TB在涂片阴性肺结核的诊断上具有快速的特点，较传统的TST、结核抗体检查具有更高的灵敏度度和特异度，可有效指导菌阴结核的诊断。但需要指出的是，IGRAs阳性的意义是受试者感染过结核分枝杆菌，而其对活动性结核病的确诊价值尚待探讨。

切实做好结核病患者的传报及转诊

对于不具备医院，应及时将疑似的患者转诊到医院或结防机构，以明确诊断。对于明确诊断或进行抗结核治疗的患者，传报及转诊也至关重要。

结核病成功治疗、减少耐药性发生的关键是全疗程中规律、联合、足量和不间断地规范化疗。由于结核病疗程长，治疗过程中可能并发药物不良反应，易造成不合理、不规则治疗，需要连续数月在医务人员直接面视下的DOTS。医院的工作性质决定了医师不可能对结核病患者督导访视和管理，所以第一时间的传报非常重要。年的流行病调查结果显示，83%的肺结核患者在医院治疗，而其中做到正规治疗的仅13.3%。年，医院的研究显示，由于重视对肺结核病的登记、传报，传报率达83.9%，但漏报、失访仍达16.1%,其中主要为流动人口，尚有一部分患者因存在基础慢性疾病如糖尿病、结缔组织病等，不愿到结核病专业机构就诊，以至治疗不规范。所以，医院的医师必须积极地将结核患者转诊到结防机构，告知患者结核病治疗的原则及其意义，包括抗痨过程中可能的不良反应，并强调在医院随访治疗的重要性，以减少不规范治疗的发生率，切实避免复治、难治患者。

合理使用抗结核药物

肖和平教授指出，20余年中我国结核病的发病率、患病率和死亡率的逐步下降，与标准短程化疗方案的推广应用和抗结核药物的合理使用密切相关。严格按照药品说明书用药是抗结核药物能否合理使用的基础，也是防止耐药结核病产生的有效保障，以避免药物剂量不足而增加耐药风险，或超剂量使用导致的毒副反应。

对于医院，如对初治结核患者进行治疗，应严格按照指南推荐的三药或四药联合方案，不能随意更改药物；如患者不能耐受一线治疗方案，或为复治、耐药结核或治疗效果差的明确诊断的结核患者，应及时转诊至结防机构治疗。

医院应注意合理使用二线抗结核药物(second-lineantituberculosisdrugs，SLD)，临床常用的包括丁胺卡那霉素及氟喹诺酮类抗生素。胡远莲等的研究显示，我国医院SLD使用比例高。对于因发热咳嗽就诊的患者，临床上最常见的诊断是呼吸系统或肺部感染，氟喹诺酮类等抗生素是常用处方药。对于肺结核患者，氟喹诺酮类治疗，肺部大部分结核分枝杆菌被杀死，痰涂片抗酸染色阳性率大大降低，给诊断造成困难。国外有文献显示，氟喹诺酮类的使用可延误结核病的诊断，并造成结核患者短期内痰涂片阴性。另外，SLD在我国各级医疗机构使用十分广泛，对结核病的防治特别是耐药结核病的防治构成威胁。因此建议，对于疑诊结核或不能排除结核的患者，在明确诊断前，慎重使用SLD。

参考文献

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