嗜神经RNA病毒感染与病毒性脑炎

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嗜神经RNA病毒导致中枢神经系统急性传染损伤病和神经炎症等后遗症。

这些病毒通过多种途径进入神经细胞，并且在多种神经细胞中复制。大多数情况下，免疫系统会清除这些病毒（包括在细胞中复制的病毒），并不引起神经细胞的严重损伤。神经免疫系统中的检查点等控制着免疫细胞对于病毒清除的专属性，并且严格控制数量，减少神经损伤。

尽管如此，在一些病毒感染中，依然出现了或轻或重的神经系统的损伤，产生病毒性脑膜炎等。免疫细胞和神经实质细胞，细胞因子，趋化因子等，参与这一病理过程。

病毒通过血脑屏障

血脑屏障是中枢神经系统免受感染的主要屏障。血脑屏障限制了从血液到神经实质的大分子、外周细胞、毒素和入侵病原体，包括病毒。

BBB由微血管内皮细胞（BMECs）、周细胞和星形胶质细胞伪足等组成，这些结构称之为神经血管单元。

一些研究报告说，RNA和DNA病毒都利用细胞凹陷介导的跨细胞转运，通过各种器官的上皮细胞屏障。因此，BMECs中的低转运率可能通过阻止病毒在BMECs中的囊泡内转运，来限制神经侵袭。

病毒能够破坏BBB以增强病毒神经侵袭，比如HIV-1Tat蛋白刺激星形胶质细胞中释放MMP-9，导致BBB完整性受损。但是也有病毒在BBB没有受损的情况下通过BBB，机制未知。

神经血管单元的天然免疫感应

一旦病毒进入中枢神经系统，先天免疫反应就是宿主防御的第一波。天然免疫启动是病原相关分子模式（PAMPs)通过模式识别受体（PRRs）识别病原体（TLR3，TLR7分别识别双链和单链RNA病毒），激活信号通路，转录因子IRF3,IRF7,NF-κB激活，导致干扰素等炎症因子分泌增加。这些炎症因子通过自分泌和旁分泌调节免疫细胞，驻留免疫细胞，启动抗感染免疫。不同细胞分泌的炎症因子有差别，主要包括TNF，IFN，IL-1，IL-6，趋化因子包括CCL2，CCL3，CCL5，此外还有CAMs(ICAM-1和VCAM)。

识别RNA病毒的模式识别受体在神经血管单元的分布还不是特别清楚。NVU中的病毒传感不仅作用于初始化抗病毒信号，而且增强了驻留和浸润免疫细胞的抗病毒活性。

炎症对于BBB的影响

先天免疫的炎症因子TNF，IL-1β，1型IFN通过不同的机制影响BBB完整性。

TNF和IL-1β可以激活MMP9，降解BMECs细胞间的claudin5和ZO-1。

TNF，IL-1β，和1型IFN可以调节BMECsRhoGTPases，影响BBB的完整性。RhoA通过激活其下游效应因子，如哺乳动物双脂蛋白和Rho相关蛋白激酶(ROCK)，触发应激纤维的形成和肌球蛋白的收缩，增强的ROCK活性对粘着链接（AJs）施加拉力，使其与肌动蛋白细胞骨架解离，Rho激酶活性介导紧密连接（TJ）claudin5的磷酸化和降解，导致BBB通透性增加。

也有研究显示，1型IFN可以抑制IL-1β的表达，降低炎症，有助于维持BBB的完整性，并收紧BBB。

WestNilevirus病毒(WNV)、日本脑炎病毒(Jev)和委内瑞拉马脑炎病毒(VEV)可以上调CAM，和白细胞相互作用，诱导血管内皮钙粘蛋白的磷酸化和内化，从而破坏AJS，导致BBB破坏。

参与细胞

星形胶质细胞

星形胶质细胞是大脑稳态所必需的，具有多种神经保护功能。它们提供神经元和突触功能的代谢支持，调节离子和神经递质的细胞外平衡，并保持BBB的完整性。星形胶质细胞通过增加许多蛋白质的表达来应对中枢神经系统病毒感染，最显著的是GFAP（胶质纤维酸性蛋白)。病毒感染过程中星形胶质细胞的激活可能以多种方式发生，包括直接病毒感染、病毒颗粒释放、神经元细胞死亡和通过其他免疫介质（IL-1,IL-6,TNF-α,和IFN-γ）。星形胶质细胞在病毒感染后，产生1型IFN诱导机体炎症反映，另外表达MHCI类分子，起抗原递呈细胞功能，同时分泌CXCL10，而CD8+T细胞表面有CXCL10的受体CXCR3，从而趋化CD8+T细胞。活化的星形胶质细胞在去除病毒和恢复BBB中起着关键作用，是免疫反应的关键发起者。另一方面，活化的星形胶质细胞分泌过多炎症因子及其持续存在，被认为影响神经的发生，长时间引起认知功能障碍。神经元神经元是JEV,WNV和LCMV等病毒感染的主要靶细胞。同时神经元也表达趋化因子CXCL10，CCL2，招募CD8+T细胞和其他单核细胞，也分泌1型IFN和表达MHC1分子，进一步起到增进免疫炎症的作用。小胶质细胞小胶质细胞是中枢神经系统主要的单核吞噬细胞，占成人大脑细胞的0.5-16.6%。现在认为小胶质细胞来源于胚胎卵黄囊前体，而不是胎儿肝脏。在一定条件下，单核细胞被招募到中枢神经系统中，并可分化为小胶质细胞。小胶质细胞似乎是长寿的细胞，在没有循环祖细胞贡献的情况下自我更新。集落刺激因子1受体(CSF1R)信号对包括小胶质细胞在内的许多单核吞噬细胞的发育至关重要。小胶质细胞被认为通过多种机制保护中枢神经系统免受病毒感染，包括产生抗病毒细胞因子（CCL5，CCL2和IL-6）、吞噬病毒感染和死亡的神经元，以及诱导神经元修复和稳态。小胶质细胞也会调节全身的抗病毒免疫反应。健康的情况下，小胶质细胞不表达MHC分子，但是在感染的情况下，这些分子的表达会升高，从而在适应性免疫，活化T细胞中发挥作用。小胶质细胞在控制神经元增殖和分化以及维持突触连接方面的基本作用，小胶质细胞监视微环境，并改变或消除突触结构以维持稳态。在感染期间，长时间的小胶质细胞激活可能导致星形胶质细胞介导的神经毒性和过度补体介导的突触消除。小胶质细胞可能介导免疫记忆，免疫训练和免疫耐受，这影响神经退行性小鼠模型的神经病理学。小胶质细胞免疫记忆可能影响感染后神经后遗症的严重程度。T细胞T细胞是抗病毒感染的主力。病毒感染后，星形胶质细胞等分泌CXCL10，招募CXCR3+CD8+T细胞，招募的CD8+T细胞通过与CD11C+树突状细胞以IL1-R1依赖的方式相互作用而重新激活。通过IL-1介导的CXCL12在内皮细胞中表达极性，CD8+T细胞从血管周围空间释放到实质,此外中枢神经系统血管周围间隙中，基质内皮细胞和成纤维细胞样网状细胞CCL19和21的表达，被证明是协调招募的信号。然后神经实质细胞通过CCR7信号重激活CD8+T细胞。局部再刺激CD8+T细胞是限制免疫病理的关键，通过限制病毒控制所需的T细胞数量，从而提高了中枢神经系统抗病毒反应的效率。调节性T细胞(Tregs)通过限制致病性Th1细胞改善MHV诱导的脑炎的存活，这与小胶质细胞活化的减少有关。细胞因子、趋化因子和病毒株共同影响T细胞极化及由此产生的抗病毒和/或免疫病理反应。例如，IL-10信号的丢失导致Th17或Th1介导的感染后发病率和死亡率的增加，这取决病毒(Sinv)株的毒力。感染中枢神经系统中的特异性趋化因子环境似乎也影响T细胞活性和抗病毒反应。在LCMV急性感染过程中，细胞毒性T淋巴细胞表达趋化因子，导致周围髓系细胞募集、严重免疫病理和死亡。然而，在慢性LCMV感染过程中，病毒特异性T细胞可导致病毒的非细胞病变清除。细胞因子在外周和中枢神经系统中也具有不同的抗病毒作用。IFNγ严格控制感染病毒在外围的复制，但清除中枢神经系统中的病毒而不影响急性病毒复制。在登革病毒(DENV)、水泡性口炎病毒、WNV或流感引起神经感染后，T细胞可在中枢神经系统中持续多年。组织驻留记忆T细胞(TRM细胞)是一类最近描述的长寿命记忆T细胞，驻留在先前抗原暴露部位的非淋巴组织中，并协调对再此感染的快速回忆反应，CD和CD69是TRM的标志物。B细胞B细胞功能及抗病毒体液免疫，是控制嗜神经病毒的关键力量之一。感染早期产生IgM，对早期感染控制很重要，在病毒清除期，则抗体类别转换为IgG和IgA。CD19+CD38+记忆B细胞和CD38?CD+Blimp-1+浆细胞则在感染后长期存活。急性期感染，产生的IL-10和IL-21等细胞因子，可以促进B细胞的增殖和分化，使得B细胞数量增加直至感染结束后一段很长的时间，而BAFF的存在则可以维持B细胞的长期存活。持续存在的B细胞和浆细胞可能会引起一些罕见的自身免疫性疾病。IL-10的持续存在除了维持B细胞，而且限制Th1/Th17效应细胞诱导的免疫病理，抑制活化小胶质细胞，IL-10的缺失，增加免疫致病Th1的分化而导致疾病的增强，而不是Th17细胞。单核细胞嗜神经病毒感染，被模式识别受体（PRR）感知，引起系列趋化因子（CCL7，CCL2）释放，招募单核细胞进入神经实质，在局部分化为巨噬细胞。巨噬细胞可产生抗炎介质，清除区域并吞噬外来物质和碎片，调节受损区域周围的细胞外基质和胶质瘢痕。此外还有效应功能，包括抗原提呈、T细胞刺激、大量促炎介质的产生和分泌以及活性氧。此外一些病毒如HIV也会劫持单核细胞，有单核细胞的趋化，讲病毒带入神经系统。使用CCR2阻断剂可以减少HIV进入神经系统。

喵评：免疫和神经细胞即在嗜神经病毒感染后展现抗病毒一面，也存在免疫病理的作用。感染可能致命，免疫炎症也可能致命……

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