脑脊液中药物浓度测定方法研究进展

　

脑脊液中药物浓度测定方法研究进展

来源

中国新药杂志年第30卷第7期

作者

董柳含，蔡芸医院医疗保障中心药剂科药物临床研究中心

摘要

由于血脑屏障的存在，血药浓度无法反映药物在脑脊液中的实际浓度。直接测定脑脊液中的药物浓度对进行药物的药动学/药效学分析或治疗药物监测、临床指导中枢系统合理用药有重要的意义。本文通过对近年来脑脊液中药物浓度测定方法进行综述，比较了液相色谱法、液相色谱-质谱联用法、免疫分析法及琼脂井扩散法等分析方法的原理、优势及局限，为临床根据具体情况选择合适的检测方法提供参考。

关键词

脑脊液;药物浓度;液相色谱法;液相色谱-质谱联用法;免疫分析法_正文_目前，血浆中药物浓度检测技术已经趋向成熟，然而由于血脑屏障的存在，药物在中枢系统的浓度很难通过血药浓度进行预测和评估。因此，想要获得神经系统的药物浓度数据通常采取直接测定其在脑脊液(cerebrospinalfluid，CSF)中浓度的方法。本文通过对近年来CSF中药物浓度测定方法进行综述，比较了液相色谱法、液相色谱-质谱联用法、免疫分析法及琼脂井扩散法等分析方法的原理、优势及局限性，正确认识不同方法的测定条件及应用范围，为今后临床选取合适的方法进行CSF中药物浓度检测提供参考。

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高效液相色谱法

高效液相色谱法(HPLC)以液体为流动相，采用高压输液系统，将具有不同极性的单一溶剂或不同比例的混合溶剂、缓冲液等流动相泵入装有固定相的色谱柱，在柱内各成分被分离后，进入检测器进行检测，从而实现对试样的分析。为保护仪器同时降低分析背景、排除杂质对分析结果的干扰，需对待测样品进行进样前处理。健康人CSF中蛋白含量极少，但中枢系统感染患者由于血脑屏障的破坏，其CSF中蛋白含量常常较高，因此常用的前处理方法为有机溶剂沉淀法和超速离心法。需精密量取CSF样品，加入标准液、混合内标工作溶液、乙腈或其他蛋白沉淀剂，涡流30s后以1．2×r·min－1的转速离心10min，取上清液作为进样的样品待用。同时，由于体内样品取样量少、药物浓度低、存在内源性物质的干扰及个体差异等多种因素影响体内样品测定，为证明检测方法的可靠性必须进行分析方法学的确证。因此对于CSF中药物浓度的HPLC测定来说，同样需要使用空白CSF来验证其方法学，如选择性、残留效应、最低定量下限和标准曲线、准确度和精密度、基质效应、回收率、稳定性、稀释效应等［1］。Paulzen等［2］应用HPLC法测定了18例患者血液及CSF中抗抑郁药物西酞普兰及其去甲基化代谢物去甲基西酞普兰的浓度，分析2种物质在体内的分布情况，评价了其在血脑屏障的渗透情况。结果表明，西酞普兰在血清和CSF中的浓度高度相关(r=0．，P＜0．)，西酞普兰的CSF/血清比率(总=结合+未结合浓度)在0.14～0.86(均值0.35，SD=0.16)，通过校正80%血浆蛋白结合的CSF/血清平均比值，西酞普兰的CSF浓度比未结合血清浓度平均高77%，其比值为1．77(SD=0．81，范围为0．68～4．29)，因此证明西酞普兰能以足够高的药物浓度进入大脑内的靶部位，产生临床疗效。由于CSF浓度的个体间变异可能部分归因于不同程度的血脑屏障破坏，Li等［3］建立了美罗培南在神经外科术后静脉和鞘内给药患者血浆和CSF中的药动学模型，应用HPLC法确定了与美罗培南的CSF药动学个体间差异相关的2个重要因素———CSF循环过程和引流管放置位置，认为美罗培南的静脉和局部给药剂量应随着致病菌MIC和每日CSF引流量的增加而增加，由此指导临床医生选择治疗颅内感染的最佳美罗培南给药方案。Luque等［4］对11例接受利奈唑胺治疗的中枢神经系统感染危重症患者进行了药动学研究，应用HPLC法测定了患者体外CSF引流中的药物浓度和血浆中利奈唑胺浓度的关系。发现利奈唑胺能较好地通过中枢神经系统感染患者的血脑屏障，平均AUC0－12CSF/血浆比率为0．77。但患者个体之间的血浆和CSF药物浓度以及CSF/血浆比率仍存在很大差异，这种变异性很可能是由于所纳入患者的疾病严重程度以及相关生理学改变对药物作用的影响。因此，在有中枢神经系统感染的危重患者中，可选择给予高于标准剂量的利奈唑胺或持续输注给药以优化治疗策略，从而避免因抗生素暴露不足而导致的治疗失败。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷

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