病例分享卡介苗病2例医盟日报

作者：应文静等

医院

摘自《中国循证儿科杂志》年第4期

患者1

女，4岁，因“间断发热2月，右面部肿痛45d”于年8月24日至我院就诊。

患儿足月顺产，生后患“湿肺”医院治疗。1月龄（年7月）于左上臂接种卡介苗。图1显示外院治疗的经过。

3月龄发现左腋下包块，呈进行性增大，伴发热和咳喘，抗生素治疗无效，淋巴结活检示抗酸染色++，诊断为“淋巴结核、肺结核、卡介苗病”，抗结核治疗18个月，肺部感染控制，淋巴结缩小。停药6个月后再次出现反复发热，精神差，频繁抽搐，在外院诊断为“结核性脑膜炎、脑积水”，口服异烟肼、利福平和乙胺丁醇，直至就诊我院。于我院就诊前2月患儿反复发热（37.5～38°C），午后和夜间明显，伴咳嗽、咳痰，1月余前出现右侧面部肿痛，伴局部皮温高，抗生素治疗未见好转，面部肿痛逐渐加重。

患儿父母身体健康，否认近亲结婚和遗传性疾病史。

体温37.8℃，精神反应可。左侧腋下可见3cm淋巴结活检术后瘢痕，无皮疹、出血点。面部肿胀，右侧明显；右侧颌下可及1个7cm×6cm肿块，左侧颌下可及1个2cm×3cm肿块，皮温高，质硬；颈部可及蚕豆到黄豆大淋巴结，质软，无压痛，余浅表淋巴结无肿大；扁桃体Ⅰ度肿大。双肺呼吸音粗，未及罗音。心音有力，律齐。腹软，肝脏肋下3cm，剑突下4cm，质软；脾肋下3cm，质软；肠鸣音可。四肢肌力、肌张力可，神经系统查体阴性。

血常规WBC16.1×10^9/L，N0.71，Hbg/L，PLT×10^9/L，CRP60mg/L，血沉38mm/h。

肝肾功能未见异常，血、尿、痰和脑脊液培养均阴性，呼吸道病毒、支原体、衣原体、EBV、CＭV和T-SPOT阴性，PPD试验阳性，G试验阴性，自身抗体阴性，常规免疫功能（淋巴细胞亚群、Ig、补体和中性粒细胞呼吸爆发功能）评估未见异常（表1），骨髓细胞学检查结果未见异常。

胸部增强CT示，左侧腋下淋巴结肿大，左下肺门可疑小钙化灶。

腹部增强CT示，肝脾肿大，脾脏多发低强化灶，后腹膜和腹腔多发淋巴结肿大伴钙化。

头颅增强ＭR示，右侧额颞叶异常信号，脑积水。

颌面部增强ＭR示，双侧颌面部及右侧口底软组织病变，双侧颈部多发小淋巴结，累及双侧下颌骨。

全身骨扫描示，双侧下颌骨骨质病变。

先后予静脉用头孢哌酮舒巴坦、甲硝唑、磷霉素和利奈唑胺抗感染，口服利福平、异烟肼和乙胺丁醇抗痨治疗，丙戊酸钠缓释片抗癫痫治疗。同时进行常规免疫功能检查，结果显示无缺陷。

考虑患儿存在分枝杆菌易感性疾病（MSMD）可能。取得患儿父母知情同意后，进行IFN-γ释放实验（ELISＡ法）、IFNGR1蛋白表达（流式细胞术检测）和基因检测（Sanger测序），结果提示IFN-γ产生能力明显低下（图2）。

IFNGR1蛋白呈部分表达（图3）

IFNGR1基因存在c.GＡ（p.GR）纯合突变，患儿父母均为c.GＡ（p.GR）杂合突变（图4）。

IFNGR1基因突变所致MSMD诊断明确，在抗痨药物的基础上加用IFN-γ治疗，随访2年，卡介苗感染控制，停抗痨药未再复发。

患者2

女，6岁，因“反复卡介苗感染6年余”于年1月6日至我院就诊。

患儿足月顺产，生后即于左上臂接种卡介苗。50日龄（年1月）时出现卡介苗接种部位红肿破溃。图1显示外院治疗经过，2月龄出现左腋下包块，进行性增大至4cm×3cm×4cm，医院淋巴结穿刺抗酸染色++，考虑“淋巴结核”，抗结核药物治疗3个月后，淋巴结未见明显缩小，并出现发热、咳嗽、黏液便，医院诊断为“淋巴结核、肺结核、肠结核、卡介苗病”，抗结核药物又治疗12个月，肺部感染控制，淋巴结缩小，遂停抗痨药物。停药12个月后再次出现反复发热，于外院诊断“非典型分枝杆菌感染、骨髓炎”，口服异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。

患儿父母身体健康，否认近亲结婚和遗传性疾病史。

体温正常，精神反应可。左上臂卡疤2cm×2cm，左侧腋下可见2cm淋巴结穿刺活检术，无皮疹、出血点。扁桃体Ⅰ度肿大；颈部可及数枚黄豆大小淋巴结，质中，无压痛，余浅表淋巴结无肿大。双肺呼吸音粗，未及罗音。心音有力，律齐。腹软，肝脏肋下2cm，剑突下1cm，质软；脾肋下未及；肠鸣音可。四肢肌力、肌张力可，神经系统查体阴性。

血常规WBC13.42×10^9/L，N0.53，Hb98g/L，PLT×10^9/L，CRP94mg/L。

肝、肾功能未见异常。

结核抗体阳性，PPD试验阳性，T-SPOT阴性，G试验阴性。

常规免疫功能评估正常（表1）。

胸部增强CT示，双肺炎症，左腋下多发钙化影。

腹部增强CT示，肠道管壁增厚，结核可能，后腹膜及腹腔多发淋巴结肿大伴钙化。

予口服利福平、异烟肼和乙胺丁醇抗痨治疗。同时，行常规免疫功能检查，结果显示无缺陷。

考虑患儿存在MSMD可能。取得患儿父母知情同意后，进行IFN-γ释放实验（ELISＡ法）、IFNGR1蛋白表达（流式细胞术检测）和基因检测（Sanger测序），结果提示IFN-γ产生能力明显低下（图2）。

IFNGR1蛋白不表达（图3）

FNGR1基因存在c.GＡ（p.GR）及c.cＡ（p.ＡN）复合杂合突变，患儿母亲为c.G＞Ａ（p.GR）杂合突变，患儿父亲为c.cＡ（p.ＡN）杂合突变（图4）。

IFNGR1基因突变所致MSMD诊断明确，在抗痨药物的基础上加用IFN-γ治疗，随访6个月，卡介苗感染控制良好，抗痨治疗中。

讨论

据WHO统计，年全球约9.6亿人口感染了结核杆菌，其中约万人因结核病死亡，预计到年每年将有万人死于结核感染。我国结核病发生率居世界第二。接种卡介苗是预防重症结核感染的重要手段之一。卡介苗是一类减毒的活性牛结核分枝杆菌疫苗，将其接种到机体后引起轻度感染，诱导机体产生记忆性T细胞，从而达到预防婴幼儿结核性脑膜炎和播散性结核感染的目的。绝大多数婴儿接种卡介苗后无不良反应，少部分婴儿会发生卡介苗感染，严重者发生播散性感染甚至死亡。我国疾病预防控制中心的调查报告显示，卡介苗严重异常反应率为22.33/万，实际卡介苗感染的发生率可能高于此数据。

宿主自身的免疫缺陷是导致卡介苗病的重要原因。MSMD中，由IFNGR1基因缺陷导致的约占29％。其主要机制为，IFNGR1基因缺陷导致吞噬细胞表面的IFNGR1蛋白表达异常，不能识别T细胞及NK细胞分泌的自然配体IFN-γ，致使吞噬细胞无法被激活而发挥其吞噬分枝杆菌的作用。目前尚无IFNGR1缺陷发病率的相关流行病学数据，国际上报道例，国内仅1例疑似该基因突变的报告。IFNGR1缺陷有常染色体隐性和常染色体显性两种遗传方式。根据IFNGR1蛋白表达水平和IFN-γ产生能力，分为完全型和部分型IFNGR1缺陷（完全型：IFNGR1蛋白不表达，无IFN-γ产生能力；部分型：IFNGR1蛋白部分表达，有一定的IFN-γ产生能力）。完全型多为常染色体隐性遗传，该型IFNGR1缺陷临床表现较为严重，一般在生后早期即发生危及生命的感染，多由低毒力的分枝杆菌引起，IFN-γ治疗效果欠佳，病死率高。至今发现39例该类型患儿，IFNGR1突变位点多位于胞外区域，IFNGR1蛋白完全不表达。部分型多为常染色体显性遗传，亦有常染色体隐性遗传，该型IFNGR1缺陷临床表现相对较轻，主要影响胞内信号及受体循环，IFNGR1蛋白可有部分表达及功能。

本文2例女患儿起病年龄较早，均于生后3月龄内出现卡介苗感染的临床表现，早于国外报道（3岁以内起IFNGR1突变患儿进行干细胞移植，移植后1年内死亡5例（4例排异，1例严重感染），移植成功5例，且随访1～6年无明显再发感染。本文例2起病年龄小，播散性感染累及多脏器，IFNGR1蛋白不表达，IFN-γ产生能力低下，结合基因分析，考虑为完全型，予IFN-γ治疗中，目前感染控制尚可，但随访时间较短，疗效需进一步观察。

常染色体隐性遗传部分型IFNGR1缺陷临床表现相对较轻。目前报道的15例此类患儿中，9例发生分枝杆菌感染所致骨髓炎，其他病原还包括肺炎支原体、沙门氏菌和流感嗜血杆菌等，1例发生播散性分枝杆菌感染而死亡。本文病例1发生播散性卡介苗感染，IFNGR1蛋白部分表达，IFN-γ产生能力低下，结合基因测序分析考虑为部分型，予IFN-γ治疗，随访30个月，卡介苗感染控制，停抗痨药未再复发。

综上所述，本文2例IFNGR1突变致MSMD患儿起病年龄早，但均在起病后数年才得到明确诊断，表明国内对该病的认识不足。我院前期的研究表明，大部分卡介苗感染患儿存在免疫缺陷可能。因此，对卡介苗感染的患儿，应进行免疫功能评价，以早期发现免疫缺陷。当常规免疫评估无缺陷时，需考虑是否存在IL12/IFN-γ通路缺陷，结合功能实验、基因检测，有助于诊断该病。

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