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细菌性脑膜炎4研究方法治疗急性细

文章来源：结核性脑膜炎发布时间:2016-11-28 19:57:43 点击数：次

BacterialMeningitis—DevelopingAntimicrobialDrugsforTreatment

一、前言

二、背景

三、急性细菌性脑膜炎

A．规范的同义词

B．研究考虑事项

C.入选标准

D.排除标准

E.药物和给药方案

F.评估

G.预后

H.统计学考虑

治疗急性细菌性脑膜炎抗菌药物研究指导原则

一、前言

旨在帮助制药行业研究用于治疗感染的抗菌药物的系列指南文件之一。本资料可帮助申请者策划临床研究、设计临床方案、实施并恰当监测临床研究、收集相关数据进行分析、对研究数据加以合适类型和数量的分析。按本指南的建议策划和实施临床试验，可获得必需资料供药品监督机构确定研究的抗菌药物治疗特异性感染的安全性和有效性。相关主题的基本信息，读者可参考《抗菌药物研究—临床试验总论指南》（总论）。

本行业指南主要针对急性细菌性脑膜炎治疗用抗菌药物研究。

二、背景

多年来，药品监督机构已经发布关于多种形式感染治疗用抗菌药物研究的临床试验设计、实施和结果分析的制药行业指南。指导原则已经在多个行业和FDA会议期间以口头形式、在致申办者的书信中、和相关问题的一般指导原则中提供。本指导原则致力于收集所有相关信息并集中体现。在适当之处，本指南包含多个来源的相关资料，包括全身用抗感染药物临床评价（）；美国感染疾病学会的《抗感染药物评价指导原则》（99）（IDSA指南）；抗感染药物临床研究和标记考虑要点（99）（考虑要点）；FDA抗感染药物新药应用评价相关指南；抗感染药物中抗菌药物临床研究评价（.0）；年3月顾问委员会抗感染药物会议讨论的指南草案，一旦本指南以最终形式发布，草案将被取代。

三、急性细菌性脑膜炎A．规范的同义词

本适应症通常简称为脑膜炎。

B．研究考虑事项

.研究特点

对儿童脑膜炎，建议进行有统计学考虑的良好控制的多中心试验来确定安全性和有效性（即，有效性接近于或优于已批准药物）。建议进行治疗后神经系统后遗症的随访，以确定药物的最终疗效。

对成人脑膜炎，建议实施对照或非对照试验，以评估在细菌清除率和临床治愈率方面与既往确定的标准等效。根据特殊疾病（患者年龄和研究的微生物）确定可接受的最低治愈率。同时建议进行治疗后神经系统后遗症的随访，以确定药物的最终疗效。

对儿童和成人脑膜炎，均应提交支持该病临床有效性的充分的微生物学数据和人体药代动力学/药效学数据。这样的研究应该包括，但不局限于，如组织分布研究确定药物扩散进入脑脊液的量，在足够的时间内足以达到并维持抗菌药物水平等于或高于所研究病原菌的MIC90。

.疾病定义

根据本指南文件的目的，急性细菌性脑膜炎包括引起脑膜炎的急性细菌感染，在多数年龄组由以下细菌引起：肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌和流感嗜血杆菌。可能研究的其它致病菌包括小于3个月患儿中无乳链球菌（B组链球菌）、大肠杆菌和单核细胞增生利斯特菌，后者见于老年人。本文件不描述下列脑膜炎：

.中枢神经系统留置导管的患者（例如：脑室—腹膜分流术、颅内压监测）

.近期神经外科手术后脑膜炎

.近期颅面骨折/创伤后脑膜炎

.易患中枢神经系统感染的解剖缺陷的患者

.免疫受损，考虑真菌性脑膜炎的患者

.中枢神经系统分枝杆菌、真菌、寄生虫或病毒感染的患者

鼓励申办者考虑这些脑膜炎治疗药物的研究，但启动这些研究之前应该与FDA进行讨论。

3.近期研究

讨论更多研究细节之前，需要考虑急性细菌性脑膜炎预防和治疗的新进展和变化。

a.B型流感嗜血杆菌（HIB）疫苗

HIB疫苗的广泛使用已显著降低B型流感嗜血杆菌致急性细菌性脑膜炎的比例，使肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌成为除新生儿之外的所有年龄组中最常见的病原菌。尽管B型流感嗜血杆菌致脑膜炎发病率降低使婴幼儿年龄组（B型流感嗜血杆菌是该年龄组最常见的病原菌）明确获益，期望这种脑膜炎发病率的降低会改变患者入选临床试验时的临床状况。肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟菌更易于在儿童中产生暴发性感染，所有儿科患者中有0-0％伴有休克和DIC。这一严重病程在B型流感嗜血杆菌比较少见。相应地，肺炎链球菌或脑膜炎奈瑟菌感染的死亡率高于流感嗜血杆菌。

b.地塞米松的使用

在儿科患者，不管怀疑和/或发现病原菌，在首次静脉给予抗菌药物之前使用地塞米松然后在治疗的前几天伴随使用地塞米松已成为常规。在设计临床试验时需要考虑这一点。

c.肺炎链球菌耐药

流行病学调查显示肺炎链球菌菌株对青霉素、第3代头孢菌素和其它广谱β内酰胺类抗生素敏感性降低的比例显著升高。由于药物敏感性改变和抗菌药物在脑脊液（CSF）中达到足够浓度所固有的困难，美国儿科学会（AAP）于年月发布一项指南（儿科病杂志，99卷，第期，第89-99页），强烈建议在所有可疑急性细菌性脑膜炎（不能排除肺炎链球菌）的患者中根据经验伴随使用万古霉素。尽管该指南尚未达到与使用地塞米松相同的接受水平，出于伦理和审查委员会（IRB）的考虑，设计临床试验时应考虑到这一问题。

4.国外研究

由于使用HIB疫苗，美国急性细菌性脑膜炎患者的总体发病率降低，期望越来越多研究该疾病的临床试验在美国之外的国家进行。这样做时需要考虑几个注意事项：

a.对照药

研究的病原菌与它们的敏感性应该与美国所见到的相似。鉴于肺炎链球菌的患病率和正在改变的耐药模式，应对其特别予以强调。

b.研究实施

治疗标准应与美国相似。因此，设计临床试验时应考虑到常规伴随使用地塞米松和万古霉素。（见药物和给药方案）。

5.口服治疗

通常不认为口服接替治疗是急性细菌性脑膜炎的标准治疗。申办者若考虑这一选择，应在启动研究之前与FDA讨论。6.与审查部门沟通

由于脑膜炎临床研究新进展的影响，强烈建议针对该感染的所有研究方案应保存为新药临床研究申请（IND）文件，以便申办者与FDA之间及时交换意见。

随着儿科重症监护质量的变化，地塞米松的使用和更快地开始抗生素治疗，使最近完成的临床试验结果与历史数据的比较更为困难。研究儿科患者时，应实施双盲、对照研究。鉴于成年人发病率低，处理成年患者时可考虑开放、非对照研究。

C.入选标准

最终基于研究人群制定规则决策，研究人群由临床和微生物学确诊的符合入选标准的患者组成：患者具有与脑膜炎一致的临床表现和微生物学证实的致病菌（将在后文详细讨论）。由于若不尽快治疗，脑膜炎的预后将极为严重，许多疑似脑膜炎患者会入选，但最终由于得不到细菌培养证实而不具备入选资格。为了分析应对该人群进行鉴别，并根据该人群估计样本量。应尽量只招募那些病因学强烈怀疑急性细菌感染的患者。患者的临床状况允许在给予抗菌药物之前有短暂等待期的情况下，细胞离心涂片革兰氏染色和CSF分析结果可用作入选该研究的筛选工具。应记录所有的潜在患者，但只有CSF分析/革兰氏染色与细菌病因学结果一致的患者才将实际入选该研究。这不是一个绝对的限制条件，需要马上治疗的患者可以入选。

招募参加脑膜炎研究的入选标准，应该主要包括所研究年龄组中与脑膜炎相一致的非特异性和特异性症状和体征。

不同年龄表现出的脑膜炎症状不一样，在新生儿和婴儿患者中非特异性表现更常见。鉴于此，以及病原体的不同，应该为小于3个月的患者、儿科患者和成年患者分别撰写试验方案。新生儿和婴儿的非特异性表现包括烦躁、嗜睡、食欲不振和低温过低或高热。对于年龄较大儿童和成年人，常见精神状态的变化和/或嗜睡。

很难察觉新生儿和婴儿的特异性表现。对于年龄较大儿童和成年人，可表现出脑激惹症状，如头痛、颈项强直、Kernig和Brudzinski征阳性。更多的严重脑膜炎病例可表现出昏睡、惊厥或昏迷。在近来的流行病学研究中，证实罹患急性细菌性脑膜炎的年龄较大儿童和成年人只有60％表现出脑膜炎典型的三联征（发热、头痛和颈项强直体征，如Kernig征和Brudzinski征）。

D.排除标准

（见总论）

中枢神经系统内有异物、颅面创伤、易患CNS感染的先天或解剖缺陷、免疫受损患者，以及分枝杆菌、病毒、真菌和寄生虫性脑膜炎患者应该从试验中排除。

E.药物和给药方案

由于该病的严重性和治疗不当的后果，在证实新药对目标病原体有体外活性且证明该药能够充分渗透进CSF（根据动物模型和/或包含志愿患者的Ⅰ期人体试验，如脑室-腹膜分流术的置换患者）之前，不能启动该药的人体试验。

治疗时间的长短通常取决于分离的病原菌，应在研究方案中强调这一点。对于认为已接受充分治疗的患者（不包括患者治疗失败的情况），应至少接受规定剂量和/或给药方案的80％（见下文）。半衰期不同的药物可能存在差异，多数药物连续漏服两次应视为治疗不完整，即治疗失败。

试验药：应提供批号和其它标识（安全性，非可评价性建议）

对照药：尽管可以使用FDA批准的任何药物和给药方案，考虑到实施该研究的地区和患者人群的临床相关性，应对给药方案予以考虑。

伴随药物：脑膜炎患者使用地塞米松和/或万古霉素很常见，多数美国伦理审查委员会（IRBs）也会要求使用以上药物。因此，方案应考虑这些药物的使用。对于地塞米松，几乎所有中心均使用推荐的给药方案。对于万古霉素，应考虑近期的AAP指南。此外，在体外研究中应注意地塞米松和研究药物之间可能的拮抗作用。

F.评估

.入组访视

为了研究评估，应对患者进行入组访视。首次访视应包括以下信息：访视时间、脑膜炎的临床症状和体征、病程、因目前的感染或合并感染近期使用的抗菌药物、生命体征、完整的体格检查与尽可能完整的神经系统检查，和疾病严重程度评分（通常使用Glasgow昏迷量表）。CSF分析结果（包括白细胞和红细胞计数，白细胞分类、葡萄糖和蛋白质含量）、血清实验室检查结果（包括血糖浓度）、细胞离心涂片革兰氏染色、还应该包括抗原检测结果。

由于听力变化、发育状况和神经系统状况可用作有效性定义的一部分，描述患者在脑膜炎发作前一段时间内的状况极为重要。因此，入组访视时或研究期间早期的某个时点，应就下列几点询问患者父母（并且必须完整记录）：①听力状况、发育标志和年龄；②如果在上学，是否存在学习或阅读障碍；③对年龄较大儿童，是否有多动史；④运动功能障碍史。

.治疗时访视

治疗第天（即，给予研究药物后至少48小时内）应对患者进行治疗相关临床和微生物学评估。该评估应包括：重复进行的CSF培养、细胞离心涂片革兰氏染色和CSF分析。对CSF重复培养中分离的任何微生物均应进行药敏试验。

将会有病情过于严重而不能重复进行腰椎穿刺的患者。这种情况下，临床上一有可能便重复进行CSF培养、细胞离心涂片革兰氏染色和CSF分析。IDSA指南建议在症状持续存在的情况下培养结果呈阳性的患者应归类为失败。这是由于微生物持续存在和CNS炎症表现之间的相关性，延长的持续存在与治疗后不良事件发生率升高相关联。

3.治疗结束访视

该访视在患者管理中非常重要，特别是当该访视关系到与较长时间延续治疗有关的治疗决策时。此时在某些年龄组按惯例应重复进行腰椎穿刺（例如：新生儿组或所有分离出革兰氏阴性菌的患者），但从监管的角度看，对此并无要求。如果进行腰椎穿刺，应将结果记录在患者的病例报告表中。

4.治疗后访视

在脑膜炎评估中，试验治疗访视实际上包括在不同时间进行的两项评估。

a.治疗后早期访视

于治疗完成后5-7周完成该访视，此次访视应评估以下几项内容：

脑膜炎的症状/体征：如果有脑膜炎的症状体征，应收集脑脊液并进行与入组访视时同样的分析。

听力检查：使用的现行方法应基于患者的年龄。对小于6个月的患者，应进行脑干听觉诱发反射检查（BAER）。6个月和4岁之间的患者，如果患者配合，可考虑视觉强化测听或游戏测听。否则可以使用脑干听觉诱发反应（BEAR）。大于4岁的儿童，通常进行成人测听法。所有测试应包括完整广范的音调范围。

发育状况检查：尽管已通过基本筛查，为了研究，临床医生随访时通常进行Denver智力检查，应由具备资质的人员使用并实施完整的成套发育状况检查。使用的成套检查应在启动研究之前与FDA讨论。

神经学检查：应该实施完整的神经学检查并详细记录检查结果。神经学检查各项内容的详细情况应列在研究方案中。

所有检查结果应该与作为基线的历史检查结果进行比较（即，脑膜炎发作之前）。

b.治疗后晚期/治愈访视

应在治疗结束后5-7个月进行评估听力、发育和神经状况的第二次随访访视。此外，还应记录研究疾病发作以来出现的行为障碍（如听力障碍或多动）。

G.预后

.临床和微生物学评估

主要有效性分析应基于治愈访视时整个可评估（临床和微生物学可评估）人群的临床反应。脑膜炎试验中不对临床可评估（即，微生物学不可评估）人群进行独立分析。

为了完全评估该疾病，患者应具有基于下列CSF和血液培养变化的急性细菌性脑膜炎微生物学诊断，CSF分析、细胞分离涂片革兰氏染色和CSF抗原检查结果：

a.CSF培养阳性

不管血液培养、细胞离心革兰氏染色或抗原结果如何，均可评估。

CSF分析结果应符合细菌性脑膜炎（多形核白细胞占多数的白细胞升高，与血清相比葡萄糖浓度降低、蛋白质含量升高）。

b.CSF培养阴性，血液培养阳性

如果细胞离心涂片革兰氏染色和/或CSF分析结果符合细菌性脑膜炎，患者应视为可评估。值得注意的是，同期应获得血液和CSF培养结果。所有其它情况将认为患者是不可评估的。

期望会分离出上文列出的病原菌。还可考虑其它病原菌。如果出现CSF和血液培养生长出不同病原菌的情况，应该使用CSF培养的结果，除非CSF结果被认为是错误的之外。

.临床预后

a.临床治愈

治疗后早期访视时脑膜炎的急性症状和体征消失。此外，治疗后早期和晚期访视时，听力、发育和神经学检查正常或与脑膜炎发作之前患者的状况相符。

b.带有轻度后遗症的临床治愈

治疗后早期访视时脑膜炎的急性症状和体征消失。治疗后晚期访视（TOC）时，在听力、发育和/或神经学检查方面有轻度缺陷。由于所使用检测设备之间可能存在差异，轻度缺陷的实际定义应由申办者在研究方案中界定，并在启动研究之前与FDA讨论。早期访视时存在，但在晚期TOC访视时已经消除的缺陷，应该予以记录，但仍然应该认为患者治愈。此外，轻度的行为改变，如轻度学习障碍，应包括在该分类内。

c.临床失败

此处认为有多个分类。

i由于缺少临床改善，要求增加其它抗生素或改变治疗的患者。因出现病原菌对研究药物耐药而改变治疗的情况，应认为患者不可评估。

ii4-48小时重复腰椎穿刺时发现患者仍有病原菌。

iii抗生素治疗延长的时间超过了方案的规定。

iv已经完成至少7小时的治疗但因脑膜炎死亡的患者，认为是临床失败。v仍留有急性细菌性脑膜炎的症状和体征的患者在治疗后访视（两次中的任一次）时被迫开始治疗。

vi具有中重度后遗症的患者：晚期TOC访视时听力、发育或神经学检查方面有缺陷的患者包括在该分类中。中重度缺陷的实际定义应由申办者为每项检测确定并在启动研究之前与FDA讨论。此外，导致患者生活发生重大变化的行为改变（例如：严重的听力障碍、短期记忆力丧失）和出现癫痫应认为属于此类。

vii治疗结束和治愈访视之间的一段时期内为治疗脑膜炎开始新的抗生素治疗，将归类为临床失败。

3.治愈的微生物学定义

治疗结束后绝大多数患者不会重复进行CSF分析。因此，微生物学结果通常基于治疗开始后4-48小时重复进行的腰椎穿刺检查结果，多数患者将归类于假定根除。

a.假定根除

未获得重复进行的CSF培养结果，但在TOC访视时患者的临床状况属于治愈标准中的一种。